【CMT&CHTV 文獻精粹】

導語：本文通過構建轉基因小鼠模型，深入剖析了白介素-23在係統性紅斑狼瘡發病中的核心作用，為靶向治療提供了有力的實驗依據。

研究背景

自身免疫性疾病如係統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的治療一直是風濕免疫領域的研究熱點。SLE是一種多係統受累的自身免疫性疾病，其治療策略多集中於免疫抑製。然而，針對特定免疫途徑的治療手段，尤其是針對細胞因子如白介素-23(interleukin-23，IL-23)的研究相對較少。此外，SLE的異質性強，不同患者對治療的反應差異大，這給個性化治療帶來了挑戰。2024年7月，Arthritis & Rheumatology雜誌發表了一篇題為“A Novel Human Interleukin-23A Overexpressing Mouse Model of Systemic Lupus Erythematosus”的文章，探索了IL-23在SLE中的作用及其作為治療靶點的潛力。

研究方法

本研究是一項創新性的轉基因動物模型研究，旨在模擬人類IL-23A過表達狀態下的SLE病理過程，並評估針對人IL-23A的治療藥物Guselkumab的療效。研究中使用了CBA×C57BL/6小鼠，通過顯微注射技術將人類IL-23A基因片段注入受精卵，成功構建了TghIL-23A小鼠模型。研究分為對照組和治療組，每組包含8隻混合性別的小鼠，治療組每10周接受兩次Guselkumab注射。評價指標包括血液學和生化分析、細胞因子和抗核抗體檢測，以及皮膚和腎髒組織的病理學檢查。

研究結果

IL-23A轉基因小鼠模型的建立與病理特征

本研究成功構建了一種新型的轉基因小鼠模型(TghIL-23A)，該模型通過顯微注射技術將人類IL-23A基因片段注入CBA×C57BL/6小鼠的受精卵中。TghIL-23A小鼠展現出與人類SLE相似的多器官自身免疫病特征，包括蛋白尿、抗雙鏈DNA抗體的產生、皮膚嚴重炎症病變，以及輕度的腎髒和肺部表型。這些特征與人類SLE患者的病理特征具有顯著的相似性，為研究SLE的發病機製提供了有力的實驗依據。

Guselkumab治療的療效評估

研究中對TghIL-23A小鼠進行了Guselkumab治療，以評估其對SLE樣症狀的改善效果。治療組小鼠每10周接受兩次不同劑量的Guselkumab注射。結果顯示，Guselkumab治療顯著減輕了小鼠的皮膚病理症狀，使耳部厚度變薄，改善了淋巴結和脾髒的腫大情況。此外，尿液蛋白水平恢複正常，血清中的IgG水平顯著降低，腎髒中IgG陽性的腎小球比例也顯著減小。這些結果表明，Guselkumab能夠有效地改善TghIL-23A小鼠的SLE樣症狀。

病理機製的深入探討

通過對TghIL-23A小鼠的病理機製進行深入研究，發現人類IL-23A與小鼠IL-23/IL-12p40亞單位相互作用，導致慢性多器官自身免疫病的發展。研究還發現，TghIL-23A小鼠的皮膚病理特征與人類SLE患者相似，包括表皮細胞的空泡變性、棘層肥厚、角化、表皮鬆解和真皮中的炎症細胞浸潤。此外，研究還觀察到肺部的間質性和支氣管周圍炎症，這與人類SLE患者的肺部受累情況相符。

總結

本研究成功構建了能夠模擬人類SLE複雜性的轉基因小鼠模型，並直接評估了針對人IL-23A的生物製劑治療的有效性。這一模型不僅為理解IL-23依賴的病理機製提供了新的視角，也為開發新的治療方案提供了重要的實驗平台。

參考文獻

CHRISTODOULOU-VAFEIADOU E, GEKA C, ILIOPOULOU L, et al. A novel human interleukin-23A overexpressing mouse model of systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheumatol, 2024, 76(7): 1085-1095. DOI: 10.1002/art.42830.

編輯：石頭

二審：且行

三審：清揚

排版：半夏