導語：2018年，《Nature》曾發文指出，酒精(乙醇)代謝產物—乙醛會導致DNA雙鏈斷裂，導致染色體重排，並永久地改變DNA序列，從而提高罹患癌症的風險。一石激起千層浪，很多酒精發燒友為此慢慢遠離了各種酒局。

        近日，《Nature》再次發文，酒精引起的DNA交聯可以通過兩種不同的機理修複，有望因此找到治療FA(範可尼貧血)的策略，甚至降低酒精性癌症的發病率。

        乙醛是一種有毒物質，當體內含量過高時，乙醛會堆積在細胞裏，造成一種危險的DNA損傷-鏈間交聯(ICL)，該損傷將DNA的兩條鏈粘在一起。結果，它阻礙了細胞分裂和蛋白質生產。最終，ICL損傷的積累可能導致細胞死亡和癌症。萬幸的是，機體存在自我保護係統，細胞也不例外，可以修複這種類型的DNA損傷。乙醛引起的針對ICL的第一道防線是ALDH2酶，該酶會將乙醛分解成乙酸，然而，大約一半的亞洲人口體內的乙醛脫氫酶2基因突變了，無法正常工作了，所以亞洲人酒精性癌症的發病率很高。

        前麵我們提到過，乙醛累積會造成DNA損傷，進而引起FA，FA是一種罕見的常染色體或X染色體隱性遺傳病，其臨床表現為進行性骨髓衰竭、惡性血液係統腫瘤等，該疾病的主要特征是患者DNA發生自發斷裂以及交聯劑誘導後可產生DNA鏈間交聯(interstand cross-links, ICL)現象。乙醛解毒和FA途徑的聯合失活誘導突變，加速惡性腫瘤的發展並引起血液幹細胞的快速消耗，對於乙醛脫氫酶2基因失活的人而言，身體的第二層自我保護機製就是修複乙醛導致的DNA損傷。然而，乙醛引起的DNA損傷性質及修複問題至今仍是未解之謎。

        為此，來自Puck Knipscheer(Hubrecht研究所)和Ketan J. Patel(MRC分子生物學實驗室)小組的科學家研究了針對酒精誘導的ICL的第二道防線：修複DNA損傷的機製。研究人員使用爪蛙卵(Xenopus laevis)(生物學研究中常用的動物模型)的卵中提取的蛋白質提取物研究了這些機製。通過使用這些提取物修複乙醛形成的ICL，他們發現了修複ICL損傷的兩種機製：其中一種便是已知的Fanconi貧血(FA)途徑，目前已鑒定出22種“FANC“蛋白參與該途徑，它通過切除來運作—類似於修複化學治療劑順鉑引起的鏈見交聯機製，然而，與順鉑誘導的交聯修複相比，乙醛誘導的交聯修複導致突變頻率和突變譜改變。除了FA通路，他們還發現了一個更快的修複機製存在，大約有一半的乙醛誘導的DNA交聯是未知的修複方式修複的。

        FA通路的修複方式：紅色短線是DNA交聯損傷位點

        兩種不同修複方式的對比(左下角FA修複方式，右下角是新發現的修複方式)

        這兩種機製彼此不同：在FA途徑中，DNA被切除以去除ICL，而新發現的途徑中的酶則在自身中切斷了交聯，第二種修複機製需要複製叉的融合，但不涉及DNA切口，而且乙醛交聯本身被破壞了，研究人員繼續深入研究發現，這個未知的修複方式雖然能修複乙醛誘導的DNA交聯損傷，但是對於順鉑誘導的DNA交聯損傷卻無能為力。遺憾的是，雖然找到了修複方式，但研究人員對於其背後的機製還未曾有進一步的認識，但不可否認的是，這無疑是修複DNA損傷的“新開關”，開關找到了，鑰匙早晚也會被找到，那麼假以時日，FA治療相關藥物的研發都不再是空談。

        可以說，該研究為酒精打了一場翻身仗，但還是要提醒大家，這篇文章並不能作為我們重拾酒杯的借口，無論怎樣，飲酒都要適度!