適應性耐藥可能是多克隆的，並與雙等位基因TP53異常或激酶激活有關，特別是FLT3-ITD。
NPM1突變與以venetoclax為基礎的聯合化療後的良好的生存前景和持久的分子緩解相關。
摘要：
BCL-2抑製劑venetoclax聯合低甲基化製劑或低劑量的阿糖孢苷是治療老年或不適宜的急性髓係白血病(AML)患者的重要新療法。DiNardo等人分析了81位采用以venetoclax為基礎的聯合化療的患者，來分析持久緩解、緩解後複發(適應性耐藥)或難治性疾病(原發性耐藥)的分子相關性。
高緩解率和持久緩解與NPM1或IDH2突變(mut)典型相關，而延長的分子緩解與NPM1 mut相關。對以venetoclax為基礎的聯合方案原發性和適應性耐藥病例最常見的特征是克隆獲得或富集、信號通路激活(如FLT3或RAS)或雙等位基因幹擾TP53。
單細胞研究強調了在某些病例中的腫瘤內耐藥機製的多克隆性。在原發難治性的病例中，研究人員發現在一個治療周期內，白血病克隆的時間間隔發生了異質性的分歧變化，突出了AML治療性進化的動態和快速發生。
功能性研究顯示，FLT3-ITD獲得或TP53缺失對以venetoclax和細胞毒性為基礎的治療產生了交叉耐藥。
綜上所述，本研究強調了采用venetoclax聯合治療的AML患者臨床預後相關的分子決定因素。
