日前,一項刊登在國際雜誌Cell上的研究報告中,來自麻省理工學院的科學家們通過研究發現了一種調節基因表達的新方式。
一旦DNA被轉錄成為RNA,RNA轉錄物就會在其翻譯成蛋白質或在細胞內扮演多種角色之前被加工處理,而加工過程的重要組分就是剪接作用(splicing),在剪接過程中,特定的核苷酸序列(內含子)就會從新製造的RNA轉錄物中被移除,而外顯子區域則會被保留,依賴於RNA被剪接的方式,單個基因往往會產生多種多樣的轉錄物。
考慮到上上述操作的順序,轉錄過程影響剪接作用或許就是有道理的;畢竟,如果沒有RNA轉錄的話,剪接過程是不可能發生的;但這種反演理論(剪接過程會影響DNA的轉錄)如今或許開始被很多人認可了;這項研究中,研究者指出,基因轉錄起始部位外顯子的剪接作用或會影響其轉錄,並增加基因的表達,這或許就能夠解釋此前研究人員所發現的模式。
研究者Christopher Burge說道,並不是步驟A影響步驟B,這裏我們發現的是步驟B,剪接作用實際上會影響步驟A,即轉錄過程,這看似相互矛盾,因為剪接過程往往需要轉錄,但實際上並不存在矛盾,正如研究人員在模型中觀察到的那樣,來自某個基因的轉錄物的剪接作用會影響來自同一基因的後續轉錄物的轉錄過程。
為了能夠開啟轉錄,分子機器就必須被招募到DNA的特定序列中,即啟動子;有些啟動子往往能夠更加擅長地招募分子機器,因此其也會經常性地開啟轉錄過程;然而,不同的啟動子可以從一個基因中產生路由不同的轉錄物,這或許有助於增強基因的表達並產生轉錄多樣性,甚至在僅僅幾秒鍾或幾分鍾後所發生的剪接過程也是如此。研究者並不確定新的外顯子能夠增強基因表達,但從理論上來講,新的啟動子確實會這樣;基於進化學數據和研究人員在實驗室所進行的研究,如今他們觀察到,無論哪裏有新的外顯子,其附近總會有新的啟動子,當外顯子被剪接時,新的啟動子就會變得異常活躍。
研究者將這種現象稱之為“外顯子介導的轉錄激活啟動”(EMATS,exon-mediated activation of transcription starts),其提出了一種新型模型,其中與新外顯子相關的剪接機器會將轉錄機器招募到附近,從而激活附近啟動子的轉錄過程,研究人員推測,這一過程將會幫助調節跨物種的數千個哺乳基因的表達。研究者Fiszbein認為,EMATS會在進化過程中增強基因組的複雜性,或許也會產生物種的特殊差異,比如小鼠和大鼠的基因組就非常相似,但EMATS會幫其產生新的啟動子,從而產生調節性改變,並驅動大鼠和小鼠機體在結構和功能上的差異。EMATS同時還會誘發相同有機體不同組織之間表達產生差異。
Fiszbein說道,EMATS為基因表達的調節增加了一層新的複雜性,其能賦予基因組更具靈活性,並潛在改變所產生的RNA的水平和功能;理解EMATS發生背後的分子機製或具有生物技術和治療的應用價值。包括遺傳性疾病和癌症在內的很多人類疾病都是由於特定基因的缺失或過量所引發,通過EMATS的調節來恢複這些異常或許就能夠幫助研究人員開發新型創新性療法。
如今研究人員開始利用修飾剪接作用來控製基因的轉錄,比如諸如諾華等多家製藥公司就開發出了新型藥物來調節基因的剪接作用並治療諸如脊髓性肌萎縮症等疾病,有很多方法能夠降低基因的表達,但研究人員很難以一種靶向性的方式來增加基因的表達,通過調節基因的剪接作用或許就有望實現這一目的。
最後研究者發現,如今我們發現了一種能改變細胞基因表達的新方法,後期我們將會繼續深入研究,以本文研究為基礎來控製我們所想要的轉錄物的水平。