2019年第61屆美國血液學會年會(ASH2019)於近日在美國佛羅裏達州奧蘭多召開。此次會議上，安進(Amgen)公布了評估Kyprolis(carfilzomib，卡非佐米)與地塞米鬆及Darzalex(daratumumab)三藥方案(KdD)治療複發性或難治性多發性骨髓瘤(R/R MM)III期臨床研究CANDOR(NCT03158688)的結果。值得一提的是，這是首個將兩種關鍵作用機製的藥物Kyprolis(蛋白酶體抑製劑)和Darzalex(抗CD38單抗)進行聯合用藥治療多發性骨髓瘤的III期研究。

        CANDOR是一項隨機、開發性III期研究，作為與強生旗下楊森合作的一部分開展，根據協議，楊森共同資助了研究。研究入組了466例既往已接受1-3種療法的R/R MM患者，評估了KdD方案相對於Kyprolis與地塞米鬆二藥方案(Kd)的療效和安全性。研究中，第一組患者接受Kyprolis(每周2次56mg/m2)和地塞米鬆及Darzalex治療，第二組(對照組)接受Kyprolis(每周2次56mg/m2)和地塞米鬆治療，所有患者接受治療直至疾病進展。研究主要終點是無進展生存期(PFS)，次要終點包括總緩解率(ORR)、微小殘留病(MRD)、總生存期(OS)。PFS定義為隨機化時間直至疾病進展或全因死亡。

        結果顯示，中位隨訪17個月，研究達到了PFS主要終點：與Kd治療組相比，KdD治療組疾病進展或死亡風險顯著降低37%(HR=0.630;95%CI:0.464,0.854;p=0.0014)。Kd治療組中位PFS為15.8個月，KdD治療組中位PFS尚未達到。除了達到主要終點外，與Kd相比，KdD在關鍵次要終點方麵也表現出顯著療效，包括：ORR(84.3% vs 74.7%，p=0.0040)、治療第12個月時的MRD陰性-完全緩解率(12.5% vs 1.3%，提高近10倍，p<0.0001)、OS(2組中位數均未達到，HR=0.75;95%CI:0.49,1.13;p=0.08)。

        該研究中，KdD方案的安全性與方案中每個藥物已知的安全性一致。最常報告的(在2個治療組[KdD，Kd]發生率≥20%)治療出現的不良事件包括血小板減少、貧血、腹瀉、高血壓、上呼吸道感染、疲勞和呼吸困難。與Kd組相比，KdD組治療出現的≥3級、嚴重和致命不良事件的發生率更高。兩組因不良事件而中止治療的比率相似。

        安進研發執行副總裁David M.Reese醫學博士表示：“CANDOR研究結果提供了強有力的證據，顯示KdD方案治療複發性疾病患者具有深度和持久的緩解。將Kypropris(蛋白酶體抑製劑)和Darzalex(抗CD38單抗)這兩種強效靶向藥物進行聯合用藥，代表了治療複發或難治性多發性骨髓瘤患者的一種非常有潛力的新方法。”

        多發性骨髓瘤(MM)是一種無法治愈的血液係統惡性腫瘤，特征為緩解和複發反複循環。該病是一種罕見的極具侵襲性疾病，約占所有癌症類型的1%。在全球範圍內，每年約16萬人診斷為MM，每年死亡10.6萬人。蛋白酶體在細胞功能和生長過程中發揮重要作用，可降解受損或不再需要的蛋白質。Kyprolis是一種靜脈給藥的不可逆蛋白酶體抑製劑，已被證明能夠阻斷蛋白酶體，導致蛋白質在細胞內過量聚集。在一些細胞中，Kyprolis可引起細胞死亡，尤其是多發性骨髓瘤細胞，這是由於這類細胞更可能含有較高量的異常蛋白質。

        Kyprolis自2012年首次批準以來，全球約有13萬例患者接受了治療。在美國，Keytruda已批準的適應症為：(1)聯合地塞米鬆、或聯合地塞米鬆+來那度胺，治療既往已接受過1-3種療法的複發性或難治性多發性骨髓瘤(R/R MM)患者;(2)作為一種單藥療法，用於既往接受過一種或更多種療法的的R/R MM患者。

        Darzalex是全球獲批的首個CD38介導性、溶細胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，可靶向結合多發性骨髓瘤及多種實體瘤細胞表麵高度表達的跨膜胞外酶CD38分子，通過多種免疫介導的作用機製誘導腫瘤細胞的快速死亡，包括互補依賴性細胞毒作用(CDC)、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)和抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)以及通過細胞凋亡(apoptosis)。此外，Darzalex也已被證明能夠靶向腫瘤微環境中的免疫抑製細胞從而表現出免疫調節活性。

        在美國，Darzalex於2015年11月首次獲得FDA批準，2018年全球銷售額已突破20億美元。Darzalex適應症包括：作為單藥以及多種聯合用藥方案，治療新診斷的MM患者，以及複發性或難治性MM患者。