【1】Ublituximab聯合Umbralisib治療複發性/難治性B細胞NHL和CLL

        http：//orcid.org/0000-0003-1015-7434

        靶向CD20和PI3K(一種參與B細胞成熟的關鍵蛋白)可能是治療B細胞惡性腫瘤的有效策略。研究人員開展一I/Ib期試驗，評估二代化合物umbralisib(PI3K-δ抑製劑)聯合ublituximab(抗CD20單克隆抗體[U2])用於慢性淋巴細胞白血病(CLL)或非霍奇金淋巴瘤(NHL)的安全性。

        在I期劑量遞增試驗中，采用3+3的設計，摸索最大耐受劑量(MTD)。予以umbralisib 600mg(CLL) 或900mg(NHL)，持續12個療程;予以ublituximab 800mg或1200mg(口服 1/日)，或400-1200mg(在Ib期試驗中，予以ublituximab 800-1200mg)，直到病程進展、出現毒性或研究終止。無論是在CLL還是NHL隊列中，均未達到MTD，僅觀察到1例劑量限製性毒性。ublituximab可見3級及以上的腹瀉(8%)、肺炎(8%)或肝毒性(4%)。13%的患者因不良反應事件中斷治療，15%的患者減少umbralisib的用藥劑量。總體緩解率為46%，17%的患者獲得完全緩解。中位緩解持續時間長達20個月。

        【2】MYC變異和17p缺失提示B淋巴細胞白血病預後極差

        http：//orcid.org/0000-0003-3427-7596

        前體B淋巴細胞白血病(B-PLL)是一種罕見的血液疾病，其潛在的致癌機製尚不明確。Elise Chapiro等人對34位B-PLL患者進行細胞學和分子評估，揭示了該疾病的多個疾病特異性的特征和潛在的治療靶點。

        73%的患者具有複雜的核型(≥3個異常)，45%的患者具有高度複雜的核型(≥5個異常).最常見的染色體異常是涉及MYC的易位(t[MYC])(62%)、缺失(del)17p(38%)、18號染色體-三體(tri)(30%)、del13q(29%)、tri3(24%)、tri12(24%)和del8p(23%)。34位患者中有26位(76%)表現為MYC異常，這是由於相互排斥的易位或獲得所致。全外顯子組測序顯示，TP53、MYD88、BCOR、MYC、SF3B1、SETD2、CHD2、CXCR4和BCLAF1經常發生突變。大部分B-PLL采用IGHV3或IGHV4亞型(89%)，且表現出明顯的IGHV基因突變(79%)。研究人員確定了三個不同的細胞遺傳學風險組：低風險組(無MYC變異)、中風險組(MYC變異但無del17p)和高風險組(MYC變異和del17p)。體外藥物應答譜表明B細胞受體或BCL2抑製劑聯合OTX015(靶向MYC的抑製劑)治療可顯著降低攜帶他t(MYC)的B-PLL細胞的存活能力。

        【3】JAK2突變型造血細胞的代謝變化可作為MPN的治療靶點

        http：//orcid.org/0000-0002-9928-5944

        能量需求增多和代謝重編程是癌細胞的特征。研究人員發現造血細胞的代謝改變是JAK2突變驅動骨髓增生性腫瘤(MPNs)發病的機製基礎。研究人員還發現突變體JAK2的表達增強並破壞了MPN細胞的代謝活性，導致體內的係統代謝改變，包括低血糖、脂肪組織萎縮和早期死亡。

        在MPN小鼠模型中，低血糖與高活性紅細胞生成有關，這是由於糖酵解和氧化磷酸化增強共同作用的結果。通過高脂飲食調節營養供應可提高MPN小鼠的存活率，而高糖飲食則會增強MPN表型。轉錄組學和代謝組學分析發現，與野生型對照相比，JAK2突變型造血幹細胞/祖細胞中存在大量代謝結點。隨後，研究人員研究了糖酵解關鍵酶Pfkfb3水平升高的後果，發現用小分子3PO抑製Pfkfb3可逆轉低血糖和減輕MPN的造血表現。這些作用與JAK1/2抑製劑魯索替尼的作用相互疊加，無論是在體內還是體外。用3PO抑製糖酵解可改變氧化還原的穩態，導致活性氧積累和凋亡率增加。

        【4】PDK1對血小板前體形成至關重要

        http：//orcid.org/0000-0003-1059-9865

        在血小板生成過程中，巨核細胞(MKs)在骨髓(BM)中形成血小板前體，並將血小板釋放到BM血竇中。磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1 (PDK1)是Ca2+依賴性血小板活化所必需的，但其在MK發展和血小板產生調節中的作用仍不明確。本研究采用MK/血小板特異性敲除方法，研究了PDK1在血栓形成過程中MK成熟和極化調控中的作用。

        與野生型小鼠(Pdk1fl/fl)相比，Pdk1缺陷小鼠(Pdk1-/-)表現出明顯的大血小板減少症。Pdk1缺乏可進一步顯著增加骨髓造血腔內非血竇接觸的MKs數量，導致MK明顯增生，髓外血栓形成明顯增加。培養的Pdk1-/- BM-MKs表現出膠原擴散受損，與肌動蛋白骨架結構改變有關，其中絲狀肌動蛋白(F-actin)減少、足小體形成減少，但微管蛋白骨架未受影響

        這種表型與p21激活激酶(PAK)及其底物LIM域激酶(LIMK)和絲切蛋白的磷酸化減弱有關，提示在Pdk1缺陷的MKs中，F-actin裝配缺陷是由絲切蛋白活性增強導致的。Pdk1-/- BM-MKs的染色體倍數增多，表現為超微結構異常和分界膜係統(DMS)破壞。此外，Pdk1-/- BM-MKs表現出明顯的DMS極化缺陷和血小板前體產生明顯減少，表明PDK1是形成血小板前體所必需的。

        【5】嗜酸性粒細胞-血小板互作促進動脈粥樣硬化和血栓的形成

        http：//orcid.org/0000-0003-0776-5885

        臨床觀察發現嗜酸性粒細胞活化的標誌物在動脈粥樣硬化和血栓形成中升高，因此推測提嗜酸性粒細胞在心血管疾病中具有一定作用。但嗜酸性粒細胞對動脈粥樣硬化斑塊形成和動脈血栓形成的作用仍不明確。近日研究人員分析了嗜酸性粒細胞是如何通過與血小板的相互作用被招募和激活的。

        研究人員為嗜酸性粒細胞-血小板相互作用在動脈粥樣硬化和血栓形成中的重要作用提供了證據，證明了嗜酸性粒細胞參與內皮細胞上von Willebrand因子的增強暴露和血小板粘附的增強，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成。在動脈血栓形成過程中，嗜酸性粒細胞通過整合素依賴的方式迅速聚集，並與血小板相互作用，導致嗜酸性粒細胞活化。這些直接的相互作用誘導嗜酸性粒細胞細胞外陷阱(EETs)形成，這些陷阱存在於人類血栓中，還是小鼠血栓中細胞外陷阱的重要組成成分。EETs表麵裝飾有顆粒蛋白主要堿性蛋白，這種蛋白可引起嗜酸性粒細胞激活血小板。因此，靶向EETs可減少體內血栓的形成。在對冠狀動脈血栓的臨床分析中，研究人員明確了支架血栓形成的女性患者可能從嗜酸性粒細胞抑製策略中獲益最大。