急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一種相對常見且具有侵襲性的癌症，迄今為止尚無良好的治療選擇。AML是一種成年人最常見的白血病類型，這類疾病起源於造血幹細胞。加拿大每年大約有2000人會被診斷為AML，即使患者進行化療和骨髓移植後，具有特定遺傳特質的患者的預期壽命也不足三年。

        作為一種促進細胞凋亡的藥物，維奈托克(venetoclax)已在治療這種疾病中顯示出一定的前景，維奈托克是一種特異性BCL-2抑製劑，對AML有很好的治療作用，但是它作為單藥或與諸如氮雜胞苷(azacitidine)之類的低甲基化劑(hypomethylating agent, HMA)聯用的臨床療效受到固有耐藥性(intrinsic resistance)和獲得性耐藥(acquired resistance)的阻礙。

        在一項新的研究中，來自加拿大瑪嘉烈公主癌症中心、多倫多病童醫院和多倫多大學的研究人員通過進行全基因組CRISPR敲除篩選，發現讓參與線粒體翻譯的基因失活可恢複耐藥性AML細胞對維奈托克的敏感性。利用靶向核糖體的抗生素---包括泰地唑胺(tedizolid)和多西環素(doxycycline)---抑製劑線粒體蛋白合成有效地克服了AML的維奈托克耐藥性。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Inhibition of mitochondrial translation overcomes venetoclax resistance in AML through activation of the integrated stress response”。

        機理研究表明泰地唑胺和維奈托克均抑製線粒體呼吸，而且維奈托克表現出對電子傳遞鏈(ETC)中的複合物I(nicotinamide adenine dinucleotide plus hydrogen (NADH) dehydrogenase)的抑製活性。這兩種藥物協作激活了增強的整合應激反應(integrated stress response, ISR)，這接著會抑製糖酵解能力，從而導致三磷酸腺苷(ATP)耗竭以及隨後的細胞死亡。

        泰地唑胺和維奈托克聯合治療在抑製植入人類耐藥性AML的小鼠的白血病負擔方麵優於這兩種藥物中的每種藥物的單獨使用。在氮雜胞苷和維奈托克聯合治療中添加泰地唑胺可進一步在體內和體外增強對耐藥性AML的殺傷力。

        這些研究結果表明抑製線粒體翻譯是克服維奈托克耐藥性的有效方法，並提供了將泰地唑胺、氮雜胞苷和維奈托克結合起來作為AML三聯療法的理論基礎。