目前，兩款靶向CD19的CAR-T細胞療法(Yescarta和Kymriah)的已經獲批上市，治療白血病和淋巴瘤等B細胞血液癌症。研究顯示，CD19 CAR-T治療兒童及成人複發/難治性B細胞白血病和淋巴瘤的完全緩解率(CR)可達90%以上，療效遠高於化療。然而有近1/3的血液癌症患者在經曆長短不一的緩解期後疾病複發，一旦複發，患者的生存率和生存質量將大大降低。CD19 CAR-T的複發模式包括20-30%的CD19陰性複發。癌細胞表麵CD19抗原的缺失將導致CD19 CAR-T徹底失效!找尋新的替代治療靶點，不但可以治療複發患者，也為原發性CD19陰性的血液癌症患者帶去治療的希望。

        近日，美國希望之城(City of Hope)的研究人員將CAR-T靶向的CD19靶點替換為B細胞活化因子受體(B cell activating factor receptor，BAFF-R)，開發出了第一款靶向這個抗原的BAFF-R CAR-T新型細胞療法。它有望克服癌症複發難題，並可能成為新的一線療法。這一結果於近期發表在Science Translational Medicine期刊上。

        BAFF-R是B淋巴細胞刺激因子(BLyS)的專一受體，與BLyS結合後可介導B細胞存活和成熟，調節B細胞的增殖、發育和分化。BAFF-R僅在晚期祖B細胞中和B細胞成熟並最終分化為漿細胞的過程中表達。BAFF-R在CD19 CAR-T抗性B細胞中正常或過表達，因此，BAFF-R是理想的CAR-T新靶點。

        研究人員在對CD19療法產生抗性的多種人類淋巴瘤和白血病，包括Raji Burkitt淋巴瘤、套細胞淋巴瘤，其它非霍奇金淋巴瘤亞型，以及急性淋巴細胞白血病的小鼠動物模型中，驗證了BAFF-R CAR-T的療效。BAFF-R CAR-T對全部類型的腫瘤實現了明顯的消退，和生存期的顯著延長。尤其在人Raji Burkitt淋巴瘤小鼠動物模型中，BAFF-R CAR-T實現了腫瘤的完全消退，和100%的長期生存率。

        為了有效地模擬CD19陰性腫瘤，研究人員將缺乏CD19抗原的細胞加入到腫瘤組織中，並移植至小鼠體內。對於混合了CD19陽性和陰性的人類腫瘤細胞的小鼠動物模型，以及CD19陰性的腫瘤組織，在接受CD19 CAR-T細胞治療失敗的情況下，BAFF-R CAR-T細胞能夠同時消滅兩種腫瘤亞型，說明其有潛力治療無論CD19陽性還是陰性的複發。

        研究人員對接受CD19靶向免疫治療(blinatumomab)後複發的患者的腫瘤樣本也進行了研究。結果表明，BAFF-R CAR-T細胞對這些腫瘤也始終保持活性，而與治療前的腫瘤樣本相比，CD19 CAR-T療法對每個患者複發後腫瘤的活性明顯減弱。

        希望之城計劃於明年開始一項臨床試驗，使用BAFF-R CAR- T細胞療法，治療在接受CD19 CAR-T或blinatumomab治療後複發的B細胞白血病和淋巴瘤患者。