靶向AVPR1A蛋白有望治療去勢抵抗性前列腺癌

作者:佚名 來源:生物穀 日期:19-08-11

去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)是一種致命性的晚期前列腺癌形式。在CRPC中,腫瘤可以獨立生長,不再需要雄激素受體(androgen receptor, AR)的外部刺激。因此,在雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy, ADT)之後,CRPC會複發並且是無法治愈的。

在ADT治療後的低雄激素環境中,重新激活AR信號會促進CRPC產生。這種AR活性通過多種機製發生,包括諸如VAV3之類的AR共激活因子的上調和諸如臨床相關的AR-V7之類的組成性AR變體的表達。AR-V7缺乏配體結合結構域,與預後不良相關。

美國邁阿密大學的研究人員之前已發現VAV3增強AR-V7活性,從而促進CRPC進展。在一項新的研究中,這些研究人員通過分析剔除VAV3或AR-V7的CRPC細胞的基因表達譜,揭示出精氨酸血管加壓素受體1a(arginine vasopressin receptor 1a, AVPR1A)是最常被下調的基因,這表明這種G蛋白偶聯受體可能對CRPC至關重要。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上,論文標題為“Arginine vasopressin receptor 1a is a therapeutic target for castration-resistant prostate cancer”。

AVPR1A通常與維持血壓和體液平衡有關。這些研究人員發現它能夠有助於激活參與前列腺癌中去勢抗性產生的信號通路。

對可公開獲得的人類前列腺癌數據集的分析表明,AVPR1A在晚期前列腺癌中具有更高的拷貝數和增加的mRNA數量。剔除CRPC細胞中的AVPR1A可導致細胞增殖減少和細胞周期蛋白A下降。

相比之下,雄激素依賴性前列腺癌、AR陰性前列腺癌或非致瘤性前列腺上皮細胞具有檢測不到的AVPR1A mRNA,因而受AVPR1A剔除的影響最小。在雄激素依賴性的前列腺癌細胞中AVPR1A的異位表達在體外和體內都可賦予去勢抗性。

此外,用AVPR1A配體---精氨酸加壓素(AVP)---處理CRPC細胞可激活ERK和CREB,即已知的前列腺癌進展的促進劑。一種臨床安全的選擇性AVPR1A拮抗劑,即瑞考伐普坦(relcovaptan),在模擬前列腺癌不同階段的小鼠模型中阻止CRPC出現並減少CRPC的原位生長和骨轉移生長。

基於這些臨床前研究結果,AVPR1A拮抗劑是一種很有前景的CRPC治療方法。

關鍵字:AVPR1A蛋白,去勢抵抗性前列腺癌

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