德克薩斯大學安德森癌症中心的一項研究確定了癌細胞的一個新的治療靶點，並解釋了名為imipridones的新型抗癌藥物是如何通過誘導血癌(如急性髓係白血病(AML)和套細胞淋巴瘤)中的癌細胞死亡而發揮作用的。

該研究揭示了線粒體中的一個靶點，稱為酪蛋白水解蛋白酶P (caseinolytic protease P，ClpP)，它在激活時分解線粒體內的蛋白質，這一過程被稱為線粒體蛋白水解。一種名為imipridones的新型抗癌藥物被證明可以激活ClpP，並通過線粒體蛋白水解導致癌細胞死亡。

不管常見的腫瘤抑製因子p53以何種形式存在，ONC201和Onc212這兩種藥物都能發揮作用。這項研究由醫學博士、白血病教授Michael Andreeff和白血病助理教授Jo Ishizawa博士一起領導完成，研究成果發表在《Cancer Cell》上。

“盡管存在新開發的靶向藥物，大多數血液惡性腫瘤和實體腫瘤仍然無法治愈。這基本上包括所有p53突變的患者，” Andreeff說道。“因此，迫切需要具有新型作用機製的抗腫瘤藥物，我們的發現支持了臨床開發imipridones和其他ClpP激活劑治療人類癌症。”

通過體外和體內模型，研究團隊證明敲除ClpP或過表達失活的ClpP會誘導癌細胞對ONC201和ONC212完全耐藥，這表明ClpP的激活對藥物引起的細胞死亡至關重要。通過廣泛的晶體學研究，該團隊確定了藥物在ClpP上的確切結合位點和結合模式，並展示了它們如何增加蛋白酶活性。

雖然ONC201還處於治療急性髓係白血病和其他癌症的早期臨床試驗階段，其臨床前療效已在眾多癌症模型中得到證實，但其成功背後的直接目標仍難以確定。ONC212已經進行了臨床前毒理學研究，研究人員計劃在不久的將來進行臨床試驗。

Ishizawa表示:“原發性AML病例中從未報道過ClpP的缺失或突變，這表明ClpP可能是AML分子和細胞遺傳學亞群的一個有效靶點。我們的數據表明，ClpP水平最低的患者樣本對ClpP過活化不那麼敏感。因此，ClpP水平可以作為一種生物標誌物來鑒定最可能對這種治療產生反應的AML患者。” Andreeff表示還需要對更多患者進行進一步研究，以確定最有可能預測病人對治療反應的ClpP表達的閾值。