編者按　　美國腎髒病學會第41屆年會於11月4-9日在美國費城召開,今年大會的議題覆蓋了急性、慢性腎髒病的基礎和臨床各個方麵,主要熱點有腎髒免疫與移植、心血管病與慢性腎髒病、幹細胞與腎髒發育等。我們特別邀請了幾位參加會議的專家,在此向讀者介紹急性腎損傷與慢性腎髒病臨床研究等方麵的最新進展。

　　急性腎損傷（AKI）是美國腎髒病學會第41屆年會上一個非常重要的議題，共有16場大會演講，30位作者大會發言，145篇壁報交流，所涉及的內容非常廣泛，以下僅從一個臨床醫師的視角簡要介紹部分所感興趣的研究。

急性腎損傷研究進展

　　　　AKI的診斷

　　美國多家大學對AKI的多中心臨床試驗（PICARD研究）的數據進一步分析後發現，在危重患者發生AKI時，出現體液負荷過重是常見的臨床現象。體液的正平衡通常對血肌酐水平有明顯的影響，並可能會延遲AKI的診斷時機。

　　學者們還對AKIN和RIFLE兩個診斷標準進行了比較，結果發現，AKIN的診斷標準可以提早1天發現AKI。此外，在AKI的前3天，與采用校正過體液因素的Jelliffe公式相比較，MDRD公式明顯高估了患者的腎小球濾過率（GFR）（約30％左右）。由於目前AKI的診斷標準均是采用血肌酐值的變化或是以血肌酐為基礎的校正公式估算GFR的變化來判定的，因此，在危重患者或某些情況下，AKI診斷的敏感性和特異性均會受到明顯的影響，故不少研究者仍熱衷於尋找診斷AKI的敏感指標。

有研究證實AKI是一種前炎症狀態，尤其是膿毒症相關的AKI與炎症和內皮細胞的損傷密切相關，因此炎症和凝血異常的一些標誌物［如白介素（IL）－6、腫瘤壞死因子（TNF）、IL－10、纖溶酶原激活物（PAI）－1， D－二聚體等］可能是危重患者AKI早期診斷的指標。另一方麵，研究還發現對炎症和凝血異常的治療有益於AKI患者腎功能的恢複。

　　日本東京大學的一項研究表明，在AKI患者中，尿中脂肪酸結合蛋白（L－FABP）的變化與估算的GFR差值的變化呈良好相關關係；尿L－FABP／血漿L－FABP比值在AKI 24小時後達到高峰，一直可以持續到損傷後72小時。

　　日本名古屋大學的研究表明，尿中的肝素結合生長因子（Midkine）是診斷缺血再灌注（I／R）AKI的敏感指標。他們前瞻性觀察了583例患者，其中有32例為因腹主動脈瘤手術行大動脈鉗夾的患者，結果發現與正常對照及其他慢性腎髒病（CKD）患者比較，發生AKI患者的尿液中Midkine水平增高近20倍。

　　另外，也有不少研究顯示，尿液中肝細胞生長因子、碳酸酐酶Ⅸ、IL－1β、IL－6、IL－8、單核細胞趨化蛋白（MCP）－1、幹擾素誘導蛋白（IP）－10、調節正常T細胞表達和分泌因子（RANTES）、轉化生長因子α（TGF－α）和血管內皮生長因子（VEGF）等均可能是早期診斷AKI的指標，但更多的研究仍集中在中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）、IL－18、腎損傷分子（KIM）－1等指標上。

　　本次會議報告的較多小樣本研究結果均提示這些早期診斷指標對於缺血／再灌注（I／R）、藥物毒性、心髒手術後以及造影劑引起的AKI，具有重要的診斷價值，尤其是血、尿液中NGAL的變化更為敏感和特異。美國Biosite公司開發了一種快速測定NGAL的方法，僅需要一滴血或一滴尿液，在幾分鍾內即可報告NGAL值，目前正在進行臨床試驗。

AKI的預防和治療

　　一項由德國主持的國際多中心臨床試驗觀察了靜脈輸注碳酸氫鈉（4 mmol／kg）在心髒手術後前5天內預防AKI的效果。試驗顯示，與氯化鈉比較，碳酸氫鈉可以明顯降低術後AKI的發生危險（OR 0．43，P＝0．043）。美國佛羅裏達大學的研究發現，與安慰劑比較，在心髒手術前按0．01 μg／（kg・min）的劑量連續5天給予利鈉肽治療，可以預防術後AKI的發生。

　　荷蘭的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗結果表明，采用堿性磷酸酶（首劑按67．5 U／kg靜脈推注，此後按132．5 U／kg連續靜脈點滴24小時）治療重症膿毒症或膿毒症休克引起的AKI患者，可以明顯降低患者的死亡率（27％ 對60％）以及需腎髒替代治療（RRT）的患者比例（40％對80％）。

　　韓國的一項研究發現促紅細胞生成素（EPO）在慶大黴素引起的藥物毒性AKI中也具有良好的預防和治療作用。韓國的研究還發現高金雀花堿（一種具有雌激素樣活性的物質），可以通過抗氧化、抗炎和抗細胞凋亡的作用明顯改善順鉑引發的AKI。

　　國內四川、北京等不少單位報告了汶川地震中擠壓綜合征患者的救治經驗。多數研究表明，對地震中擠壓綜合征患者進行早期的重症監護和RRT可以明顯改善AKI患者的預後。

　　然而，並不是所有類型的AKI都需要早期進行RRT。盡管從理論上而言，早期進行RRT可以盡早緩解尿毒症症狀，但同時也增加了患者導管相關感染的機會、體外循環帶來的危險，以及過度治療的可能性。因此，對於ARF患者除伴有威脅生命的水、電解質和酸堿平衡嚴重紊亂者需要緊急透析治療外，多數患者更為需要的是給予良好的營養支持、保持體液容量的平衡、糾正酸中毒，維持心血管係統的穩定以及抗感染和免疫調節等綜合治療。

　　盡管如此，不少研究者仍不斷地探索AKI新的治療靶點，希冀給AKI尋找出更為特異的治療方法。既往的研究表明骨形成蛋白（BMP）－7對腎小管上皮細胞（TEC）功能的維持和防止腎小管損傷具有重要作用，但BMP－7具有異位骨形成等嚴重的副作用，因此無法在臨床上應用。哈佛大學和印第安那大學的研究者，設計了一種小分子物質THR－184，其可以誘導BMP信號，在體外可以抑製人TEC的凋亡和炎症，但沒有異位骨形成等副作用，在I／R AKI和順鉑誘發的AKI的模型中均可以明顯降低血肌酐、尿NGAL水平，改善腎髒病理變化和TEC凋亡的程度。

　　以色列的一項研究發現在I／R所致的AKI時，遠端腎單位上一種主要調節鉀分泌的鉀通道蛋白（ROMK）的表達明顯減少，而另一種鈣激活的鉀通道蛋白（BK）α亞單位在腎髒皮質、髓質的表達則有所增加。與此同時，BKα亞單位在結腸上表達也明顯增加。我們相信，這一研究的深入進行可能會誕生出一種新型的降血鉀藥物，這對臨床AKI的治療將會有重要的意義。

　　英國的一項初步研究表明，在肝功能正常的AKI 危重患者腎功能低下的時期，一些經過肝髒細胞色素氧化酶代謝的藥物，如咪達唑侖等的體內代謝也明顯降低，導致血藥濃度明顯增高。這一結果值得臨床醫師注意，因為在治療AKI時，臨床上通常更願意選擇經過肝髒代謝的藥物以圖安全，但實際上，如果疏於監測，也可能出現重大失誤。

AKI的預後

　　華盛頓大學對美國退伍軍人事務部數據庫113272例患者資料的統計分析發現，2000－2005年期間，在美國退伍軍人患者中，AKI已經成為慢性腎髒病（CKD）的首要病因之一。其中老年、黑人、男性和伴有糖尿病者是AKI發展至CKD 4期的主要危險因素。

　　耶魯大學的一項研究表明，在AKI發生TEC壞死的早期，主要是M1巨噬細胞出現在間質中，而當TEC出現增殖時，則間質浸潤的巨噬細胞以M2為主；另外的研究表明腎內的單核細胞和B淋巴細胞在AKI後第3天均達高峰，而在AKI後第28天時，損傷對側腎內的B淋巴細胞浸潤數明顯增高，但單核細胞沒有明顯增高，這些研究結果似乎顯示腎內免疫細胞表型的改變與TEC的損傷與修複有關，但本人推測AKI後腎髒內細胞免疫學的這些改變可能與AKI發展至CKD有關，值得進一步研究。

　　美國另一項研究表明，AKI危重患者體液負荷量與體重的比值與患者的預後明顯相關，即該比值越大，患者的死亡率越高。波士頓一家醫院對241例不同病因和不同程度的AKI患者進行研究，結果發現HIF－α基因編碼區的多態性與AKI的嚴重程度和死亡率顯著相關。

　　總之，本次會議關於AKI的內容非常廣泛，尤其是不少AKI相關的基礎研究結果由於篇幅限製在本文中並未涉及。不難看出，AKI目前已經成為腎髒病學的重要研究內容，尤其是在危重腎髒病學中占有舉足輕重的位置。臨床上，AKI患者病情複雜、危重，變化迅速，涉及的學科較多，治療時機稍縱即逝，這對臨床腎髒病專科醫師是一個極大的挑戰，如何應對這一挑戰，也是國內腎髒病科醫師所麵臨的重要問題。

慢性腎髒病研究進展

北京大學人民醫院腎內科 李月紅 王梅

　　由於社會的老齡化和糖尿病、肥胖、高血壓患病率增加,歐美等國慢性腎髒病(CKD )的患病率已占到10%,我國部分地區的調查結果為9.14%,CKD已成為一種患病率高的常見病。2008年在美國費城舉行的第41屆美國腎髒病學會年會上,CKD治療和預防為主要議題之一。熱點主要集中在:慢性腎髒病腎素-血管緊張素係統(RAS)阻斷;維生素D和腎髒病;慢性腎髒病和心血管係統疾病(CVD)等幾個方麵,現僅就其中幾個方麵進行簡述。

ACEI或ARB對腎髒的保護作用

　　高血壓是促進CKD 進展的最重要危險因素之一, 在高血壓治療方麵, 有人主張尿蛋白> 1.0 g/d者, 血壓應該控製在125/75 mmHg以下;尿蛋白<1.0 g/d者,血壓應該控製在130/80 mmHg 以下。力求盡可能地降低尿蛋白, 改善腎小球的“三高”現象, 延緩CKD 進展。強調在CKD患者中降壓目的有三個,即降血壓、降低CVD危險和延緩腎功能惡化的進展。為了延緩腎功能惡化,除降壓達標外,還要求尿蛋白/肌酐比值的目標值達到<500~1000 mg/d,並作為降壓治療是否達標的指標之一。

　　在控製血壓達標的藥物選擇上,推薦首先選用血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)。因大量循證醫學研究表明,ACEI或ARB 可以逆轉左室肥厚、減少交感神經興奮、降低脈波傳導速率、提高內皮功能,並減輕氧化應激。此外ACEI和ARB還有獨立於降壓之外的減少蛋白尿、延緩腎髒病進展的作用。

　　多項大型研究均證明,ACEI可以降低1型糖尿病伴微量蛋白尿(MAU)或大量蛋白尿,及2型糖尿病伴MAU患者的蛋白尿。對於非糖尿病CKD患者,ACEI有獨立於降壓之外的減少蛋白尿、延緩腎功能惡化的腎髒保護作用。同樣有多項試驗均表明,ARB能夠減少2型糖尿病伴MAU及明顯蛋白尿患者的蛋白尿,延緩腎髒病的進展。

　　ACEI與ARB合用是否效果更好?在降低血壓方麵尚無循證醫學證據支持二者聯用,臨床並不將它們作為首選配伍治療藥物。在腎髒的保護方麵,有證據顯示二者聯用優於單藥治療。但2008年ONTARGET研究結果顯示,在心血管病高危者及糖尿病患者,雷米普利聯合替米沙坦在減少腎小球濾過率(GFR)的下降方麵並不優於單用其中的一種。總之,對於CKD的降壓治療,降壓隻是手段,保護靶器官是目的,目前腎素拮抗劑已經問世, 是否具有腎髒保護作用還在進一步觀察中。

維生素D與腎髒病

　　近年來國內外學者對維生素 D 受體(VDR)及維生素D的作用展開了廣泛的研究。VDR是受體蛋白質,與多種疾病發生有關。1,25-(OH)2D3 是維生素D的生物活性形式,是調節鈣磷代謝的重要激素,其通過與細胞內特異性 VDR 結合發揮作用。

　　維生素 D參與多種細胞的生長、分化,直接抑製白介素(IL)2、幹擾素(IFN)-γ的合成和分泌,抑製免疫球蛋白的產生。在本次會議上,活性維生素D的腎髒保護作用也引起人們的關注,活性維生素D不僅可以治療終末期腎髒病(ESRD)病人的繼發甲旁亢,還可以降低CKD 3期和4期病人的尿蛋白,延緩腎功能惡化,防止血管鈣化等。與未接受治療的病人相比,接受活性維生素D治療的CKD3期和4期患者死亡率降低。

　　我國目前臨床上應用的活化維生素D有阿法D3和骨化三醇,均為口服。國外目前大量應用的是靜脈骨化三醇和維生素D衍生物如paricalcitol或1 α-羥基維生素D3(doxercalciferol)。有人報告,和骨化三醇相比,它們引起高鈣、高磷血症的不良反應少,另外可直接作用於心血管係統逆轉心髒肥大,抑製RAS係統的興奮,抑製動脈鈣化相關蛋白的產生,刺激動脈鈣化抑製性蛋白的產生,抑製鈣化及粥樣斑塊形成相關細胞因子的產生,以及抑製血栓形成等。因此它可以直接改善心血管功能和代謝的異常,在CKD患者的心血管保護方麵有應用前景。

CKD貧血的治療

　　貧血是CKD和CVD的危險因素,糾正CKD患者的貧血,在延緩腎功能惡化進展方麵尤為重要。促紅細胞生成素(EPO)是腎髒分泌的一種分子量為30.4 kDa的活性糖蛋白,能和表達於紅細胞表麵的 EPO受體結合,刺激紅細胞的增殖、分化和成熟,目前已經廣泛用於治療腎性貧血,但因其半衰期短,需要每周給藥1~3次,並且需經常調整劑量,使用不方便。現在一種新的紅細胞生成刺激蛋白(NESP)正用於臨床試驗,它結構上類似 EPO,隻是在 N端多了兩條寡糖鏈,因此更具穩定性且半衰期延長,為 EPO的 2~3倍,每周僅需要用1次。

　　另外,近年來又出現了持續促紅細胞受體激動劑 (CE-RA),其特征表現為與受體結合較慢而解離較快,在體外活性下降,而在體內活性則上升;同時半衰期延長,這些特性使其給藥間期延長(每4周1次),具有無須每周重複用藥和頻繁調整劑量的優點,目前國外Ⅲ期臨床的結果顯示,它能安全有效地達到KDOQI建議的血紅蛋白靶目標(11 ~12 g/dl),每月僅用1次,每年平均調整劑量 2~3次。該藥在我國也將進入Ⅲ期臨床,它可能開辟腎性貧血治療的新途徑。

　展 望

　　大規模循證醫學研究結果為臨床用藥提供了指導,藥物的不斷研發為治療提供了更廣的空間。CKD的預防和治療將是腎髒病醫師研究的熱點。對 CKD 患者的診療除對病因的診斷、原發病的特異治療、延緩腎功能進展、透析和腎移植以外,CKD 的早期診斷更為重要。應該在醫務人員中提高篩查CKD 的意識,根據CKD 的原發病、腎功能分期、並發症、患者的心腦血管疾病風險綜合評價,製定個體化治療方案,積極搜尋可逆因素,盡可能延緩或阻止CKD患者腎功能的惡化。