進入去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)階段的患者是否依然需要維持去勢治療?原因是什麼?

張寧教授：雄激素剝奪治療(ADT)由Huggins在1941年首次提出，成為治療晚期前列腺癌的主要治療方法已有70多年的曆史。現有文獻表明，促黃體生成激素釋放激素(LHRH)類似物和手術去勢治療對患者的生存都是有利的。在CRPC階段，我們還是必須堅持應用ADT治療，既然已存在去勢抵抗，為什麼還必須應用去勢治療?其原因可能有以下三點。

(1)最早的ADT治療是通過手術去勢，一旦出現去勢抵抗，那病人接受的其他所有治療都基於手術去勢。所以無論是奠定多西他賽在mCRPC治療中重要地位的TAX327和SWOG-9916研究，還是阿比特龍COU-AA-301/302研究，都是在去勢的基礎上再加上一種新的藥物去觀察其對患者是否有效，在所有這些研究中ADT治療是一個基礎。

(2)從既往的臨床試驗來看，早在1988年，研究者就開展了CRPC患者加用和不加用去勢治療的研究，患者一旦出現去勢抵抗，研究者會給部分患者間斷ADT治療三周，然後與加用ADT患者的生存時間進行對比，研究發現堅持ADT治療可以使患者的OS延長許多。前列腺癌是一種基因異質性疾病，CRPC階段出現了對激素抵抗的前列腺癌細胞，但還有大部分的癌細胞對去勢非常敏感，隻不過最終致命的是一種非去勢敏感的癌細胞。假如一旦把去勢治療停掉，去勢敏感的腫瘤細胞會向激素抵抗的細胞發展，這樣就會造成腫瘤迅速進展，比不用ADT治療的進展更快，預後更差。

(3)從藥物的機理來看，阿比特龍是CYP17的抑製劑，不但能夠抑製睾丸來源的雄激素，還能夠抑製前列腺癌細胞和腎上腺來源的雄激素，這樣會使睾酮水平大幅度降低。如果單用阿比特龍不加ADT治療，睾酮水平降低後，機體的負反饋機製會導致LHRH升高，這種反饋又會反饋到睾丸組織和腎上腺組織，所以單純用阿比特龍兩三個月之後激素水平可能會重新上升，這種情況下我們就得不停增加阿比特龍的劑量，劑量增大使副作用加重，卻又沒有明顯的效果。雄激素一旦升高的話，還會使受體更敏感，也會使藥物的效果變差。

從雄激素受體層麵來說，使用恩雜魯胺等藥物時也必須維持ADT治療。ADT的作用值得重視，在激素敏感階段單用抗雄藥物的效果就不如單用ADT。 在去勢抵抗階段大量應用雄激素受體抑製劑，會造成病人出現乳腺發育及疼痛，這種發育在男性中是不可逆的，一旦出現很難處理。此外，多西他賽化療也必須聯合ADT治療。

請您介紹一下2019EAU報道的CRPC的治療進展

張寧教授：CRPC是前列腺癌治療中的兩個最重要節點之一，第一個節點是初次診斷時的局限性前列腺癌，局限性前列腺癌的有效治療方式較多。臨床上最關注的是第二個節點即CRPC。進入CRPC意味著已經到達腫瘤的終末期，此時有效的治療措施並不多。但近年來出現了許多新藥，像阿比特龍、恩雜魯胺、多西他賽及卡巴他賽等。2019 EAU對CRPC也是非常關注。CRPC也有兩個節點，第一個節點是M0-CRPC，另一個是節點是mCRPC。

(1)M0-CRPC的治療：從去年開始研究者開展了很多M0-CRPC的新試驗，包括阿帕魯胺、恩雜魯胺和德國拜耳的新藥等。目前的研究都提示在M0-CRPC階段，我們需要早期應用雄激素受體的拮抗劑，使用ADT聯合新型雄激素受體拮抗劑能夠延長從M0-CRPC到mCRPC的間隔時間，讓患者的生活質量獲益和生存獲益達到最大，當然生存獲益的結果還有待試驗證實。M0-CRPC患者如果早期應用雄激素合成抑製劑(如阿比特龍)，長期用藥會導致腎上腺功能降低等副作用，不推薦使用。

(2)mCRPC的治療：今年EAU的討論並沒有離開阿比特龍、恩雜魯胺等藥物。但是目前更關注的是序貫治療，先用化療還是先用ADT治療。另外大會關注了免疫治療藥物和化療聯合對患者效果是否會更好。目前有研究把化療聯合ADT作為一個基礎治療，然後又加用阿比特龍，再進行聯合和不聯合放療的對比，觀察聯合多種治療策略會不會使生存獲益增加。如果費用可以承受，相關副作用可耐受，那麼這種多藥及多種治療方式的聯合可能是今後的研究方向。

請您談一下2019 EAU報道的CRPC個體化治療相關內容

張寧教授：今年EAU會議針對CRPC提出了個體化治療的概念。現在有很多個體化治療藥物都在CRPC患者中開展研究，其中研究最多的是奧拉帕尼。根據2019 EAU報道的一項納入214例患者的德國研究(摘要編號898)，當患者用盡阿比特龍、恩雜魯胺、多西他賽及卡巴他賽等指南推薦的前列腺癌藥物，進行分子譜分析可能會使采用靶向治療的個體化方法成為可能。研究對其中52例患者進行基因學檢測，明確了BRCA1/2等基因突變的存在，以及與化療敏感度相關的TP53，在小細胞肺癌中確認的敏感基因DLL3。通過檢測其他腫瘤中已明確存在的基因，觀察CRPC患者中有無該基因敏感突變，並根據這種突變選擇非適應症的藥物，這也是目前可用的手段。進行基因檢測之後，這些患者的中位生存時間可達到18個月。

另有一項研究表明，如果患者進入mCRPC階段，不采取其他治療，其中位生存時間僅為12個月左右;如果加用化療，其生存時間將延長至20個月左右。但如果已接受所有一線用藥，奧拉帕尼等藥物還可以使生存延長18個月。去年NCCN指南已提出，CRPC患者在治療初期應該進行個體化基因檢測，目的是篩選微衛星不穩定性高(MSI-H)或基因錯配修複缺陷(dMMR)的患者，根據指南的推薦應用個體化治療。mCRPC患者在已經接受所有一線用藥之後，通過基因檢測仍可以發現很多患者存在基因修複缺陷，那麼我們就可以應用已在其他腫瘤中應用的靶向藥物進行個體化治療。