比較任何兩個人的DNA，你會發現他們的遺傳密碼中的數百萬個位點存在著不同。如今，在一項新的研究中，來自美國拉霍亞免疫學研究所(LJI)的研究人員分享了大量數據，這些數據對於破譯這種自然遺傳變異如何影響免疫係統保護我們健康的能力至關重要。相關研究結果於2018年11月15日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Impact of Genetic Polymorphisms on Human Immune Cell Gene Expression”。

        四年多來，在Pandurangan Vijayanand博士的領導下，這些研究人員一直在進行大規模的免疫分析工作，並詳細說明了DNA序列中的變異如何影響不同類型免疫細胞中的基因活性。他們正在通過一個新的數據庫DICE(Database of Immune Cell Expression, Expression of quantitative trait loci and Epigenomics, 即免疫細胞表達、數量性狀座位表達和表觀基因組學數據庫)來分享他們的發現，這使得世界各地的科學家們輕鬆地探究這些數據，這是因為它們與基因、細胞類型或者疾病存在關聯。

        為了確定遺傳變異對免疫係統的影響，Vijayanand及其同事們產生了15種類型免疫細胞的基因活性譜，其中這15種類型的免疫細胞發表著在91名健康供者中每個人的血液中發現的最為豐富的細胞類型。他們的研究結果揭示了遺傳變異對免疫係統中基因活性的深遠影響。對12000多個基因---大約占這些細胞中所有活性基因的60%---而言，天然存在的遺傳變異與某些細胞類型中基因活性的顯著差異相關。Vijayanand說，“我們觀察到的效應大小是令人吃驚的。這不是一些微小變化。”

        基因組研究已將遺傳密碼中的數千個變異與人類疾病相關聯在一起。但是，這些關聯性並沒有輕易地揭示出這些變異如何影響細胞功能，或者表明科學家們如何可能進行幹預以降低風險或治療疾病。許多這些變異發生在基因之間的很大程度上未知的基因組DNA序列中，這些DNA序列可能指導細胞如何以及何時使用某些基因，但是它們實際調節哪些基因仍然是個謎。更重要的是，雖然人體中的每個細胞都含有相同的遺傳密碼，但是不同的細胞使用不同的信息，根據每個細胞在體內的獨特作用來打開或關閉基因。

        這意味著，為了解釋遺傳變異對我們細胞的影響，這些研究人員不僅需要基因活性譜，而且還需要細胞圖譜。當談及免疫係統時，DICE就是所需的免疫細胞圖譜。

        為了構建這種免疫細胞圖譜，Vijayanand團隊首先從健康供者的血液樣本中分離出不同類型的免疫細胞。他們隨後評估了供者特異性的遺傳變異，並利用RNA測序確定每種細胞類型中的每個基因的活性水平。這種分析包括了13種類型的免疫細胞。對於其中的兩個免疫細胞類型，除了評估處於靜息的無活性狀態的細胞中的基因活性外，該團隊還刺激這些細胞，刺激方式類似於它們在識別病原體或惡性癌細胞時接受到刺激物，隨後也在這種激活中分析處於這種激活狀態下的基因活性譜。

        最終，Vijayanand團隊對1500多個樣本進行了測序和分析，結果就是產生了大量的數據。通過篩選這些數據，該團隊已發現了免疫係統的一些令人吃驚的特征。比如，這些研究人員發現特定類型的免疫細胞中的基因活性在男性和女性之間存在顯著差異。此外，他們發現僅在一種細胞類型中，遺傳變異通常影響附近基因的表達;因此，這些獨特差異在使用全血時可能不會發現到。他們還開始跟進一些有趣的線索，以便研究他們的數據是否揭示了某些與疾病相關的基因發揮的作用。

        雖然DICE已是一個寶貴的資源，但是Vijayanand團隊承認這種免疫細胞圖譜並不完整。 Vijayanand及其同事們正在繼續開展他們的免疫分析工作，在這種數據庫中添加更多的活化細胞類型以及更罕見的免疫細胞類型。他們還計劃擴展每個細胞的圖譜，以便包括諸如表觀遺傳圖譜之類的新信息，這將有助於確定基因調控變異的位置。(生物穀 Bioon.com)

        參考資料：

        Benjamin J. Schmiedel, Divya Singh, Ariel Madrigal et al. Impact of Genetic Polymorphisms on Human Immune Cell Gene Expression. Cell, Published Online: 15 November 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.10.022.