編者按

        靶向藥物治療一直是近年來腫瘤治療領域的熱點，其中比較突出的藥物就是格列衛(通用名：甲磺酸伊馬替尼片)。這一藥物的出現不僅給大多數慢性粒細胞白血病患者帶來了生存的機會，還為靶向藥物研究指明了新的方向。

        世界上第一個針對癌細胞基因突變的靶向藥物是誰?

        2001年上市的格列衛。

讓患者存活率大幅上升

        格列衛針對的是白血病特有的BCR-ABL融合突變基因。單憑這一個藥，就讓慢性粒細胞白血病患者五年存活率從30%一躍到了90%。

        不僅如此，長期跟蹤結果顯示，如果用藥2年後癌細胞檢測不到的話，患者8年生存率高達95.2%，和普通人群無統計學差異，死亡的4.8%裏多數為意外，和癌症無關。

        所以，格列衛理所當然地引起了人們的關注。

        但回頭來看，這其實非常奇怪!因為幾乎其他所有的靶向藥物，都麵臨一個巨大挑戰——耐藥性。

        肺癌的EGFR靶向藥物、ALK靶向藥物、黑色素瘤的BRAF靶向藥物，通常一開始療效都非常好，但幾乎無一例外會出現抗藥性：由於腫瘤出現新的突變，靶向藥物失效。因此，通常單憑一個靶向藥物，幾乎不可能讓患者長期生存。

        格列衛是個例外。

        雖然也有患者對格列衛產生耐藥性，但相對別的靶向藥物比例低很多。大量患者僅僅依靠這一種靶向藥物，就把癌症變成了慢性病。

        為什麼呢?

        格列衛上市後，還有很多科學家在繼續研究它，但其中兩個研究結果，讓大家很迷茫。

        結果1：格列衛其實無法殺死所有白血病細胞。有些癌細胞對格列衛不敏感。

        結果2：有些患者使用格列衛一段時間後，由於種種原因停藥。但這些患者仍有很大比例長期存活，癌症不複發。

        1和2放在一起，非常不合理。如果格列衛不能殺死所有癌細胞，那麼停藥後肯定會複發。除非人體內有什麼因素在停藥後還能繼續殺傷癌細胞?

召喚免疫細胞

        後續的兩類研究提供了線索。

        結果3：使用過格列衛後，患者體內針對癌細胞的免疫細胞數量大大增加。

        結果4：在老鼠模型中，如果剔除免疫細胞，格列衛療效大打折扣，癌症複發頻繁，老鼠無法長期存活。

        3和4放在一起，得出了一個意外但非常重要的結論：格列衛能激活免疫係統對抗癌細胞!

        這絕對是無心插柳。

        研發格列衛的時候大家一心隻想把癌細胞“弄死”，沒人關心免疫係統。這個藥上市產生特別好的療效，大家理所應當地認為主要因為藥物能很好地抑製BCR-ABL突變基因，從而徹底殺死白血病細胞。

        但顯然，除了能特異殺死大量癌細胞以外，格列衛還能同時激活對抗癌細胞的免疫係統。

        靶向+免疫，雙劍合璧，所以格列衛才取得了引人注目的療效。

        當然，格列衛耐藥比例遠低於其他靶向藥物，其中的原因很可能不止一個，包括血液中藥物分布更均勻，慢性粒細胞白血病癌細胞生長比較緩慢，癌細胞本身的異質性更低等。

        但免疫細胞能“幹掉”殘餘癌細胞，肯定是阻止癌症複發，讓患者長期生存的最大功臣之一。

        人類開發出來的第一個針對癌細胞突變的靶向藥物，居然意外也是個促免疫藥物。

        格列衛的故事並不是個案，隨著對癌症和免疫係統關係的研究越來越多，我們發現不少靶向藥物其實也能影響免疫係統，也是促免疫藥物!

        不信咱們再來看另一個例子。

        黑色素瘤，有很多是由於BRAF基因突變導致，因此藥廠開發了針對BRAF突變的靶向藥物，目前上市的有倆，Zelboraf和Tafinlar。

        這倆BRAF靶向藥物效果都不錯，把患者2年生存率從15%提高到了38%。和格列衛故事類似，大家都以為這倆藥物作用機製就是抑製突變的BRAF基因，殺死癌細胞。但某一天，幾個科學家靈光一現，說咱們看看用藥前後，腫瘤裏的免疫細胞情況吧?

        結果他們被震驚了!

        他們發現，用藥前，黑色素瘤裏主要是癌細胞，少數免疫細胞或許有心殺敵，但力量對比懸殊，力不從心。但使用BRAF靶向藥物後，大量免疫細胞進入腫瘤，包圍癌細胞，準備作戰。

        因此，BRAF靶向藥物，除了直接殺死黑色素瘤細胞，還能發出信號，召喚免疫細胞進入腫瘤。

        這其中的原理到目前還不是完全清楚，但毫無疑問，和格列衛一樣，這類靶向藥物，也同時是促免疫藥物。

混合療法顯示希望

        故事到這裏並沒有結束。由於這個研究，大家後來陸續發現有其他靶向藥物也有類似功能，能把免疫細胞“引入”腫瘤。這類靶向藥物可以稱為“促免疫型靶向藥物”。

        但遺憾的是，單靠吸引免疫細胞進入腫瘤還不夠，很多免疫細胞進入腫瘤後，馬上進入“吃瓜群眾”模式，隻圍觀，不殺敵。其中一個重要原因是癌細胞已經進化出了“免疫抑製”功能，會偽裝，告訴免疫細胞“兄弟，自己人，別K我”。

        遇到這種“騙子”，咋辦?

        別著急，最近出現的新型免疫藥物，比如PD-1(或PD-L1)抑製劑，其作用就是揭開癌細胞偽裝，讓免疫細胞開始攻擊。

        理論上，“促免疫型靶向藥物聯合免疫療法”的混合療法效果應該不錯。前者把免疫細胞引入腫瘤，後者讓免疫細胞開始攻擊。

        這幅畫麵，想想就讓人覺得興奮。

        最近，結直腸癌中首先出現了成功的苗頭， 在一個小型1期臨床試驗中(編號NCT01988896)，患者使用“促免疫型靶向藥物Cobimetinib”聯合“PD-L1抑製劑 Atezolizumab”的混合療法後，實現了17%腫瘤縮小率和39%疾病控製率(縮小+穩定)。

        這個結果非常讓人興奮，因為曆史結果顯示，參與這個臨床試驗的這些患者，如果單用免疫療法，腫瘤縮小的幾率幾乎為0。而現在，促免疫型靶向藥物，讓他們開始響應免疫療法。

        理論上，所有促免疫性靶向藥物，都能對免疫療法產生不同程度的積極推動作用，兩種藥物聯合使用，效果可能很不錯。很期待大規模臨床試驗來證明這樣的猜想。

        要說明的是，並不是所有靶向藥物都能激活免疫係統，甚至有些明顯是抑製免疫反應的。現在，研究各個靶向藥物對免疫係統的影響是最熱門的研究方向之一。

        “促免疫型靶向藥物”和“免疫療法”聯合使用有雙重意義。一方麵，利用免疫療法來降低靶向藥物耐藥的可能，另一方麵，利用靶向藥物來增強免疫療法的效果。

        不管是靶向藥物，還是免疫療法，有效的就是好藥，我們真正要尋找的，是最好的混合療法。

        (作者簡介：菠蘿，本名李治中，美國杜克大學癌症生物學博士)