長期以來認為橫紋肌肉瘤(RMS)是由不成熟的肌細胞產生，但橫紋肌肉瘤似乎有不同的起源。

        來自田納西州孟菲斯的St Jude兒童研究醫院的最新研究顯示，這種橫紋肌肉瘤似乎不是源於肌肉，而是源於成熟的祖細胞，這些祖細胞通常會發育成血管內皮細胞。

        主要作者馬克·哈特(Mark Hatley)博士指出，了解起源細胞將為改善橫紋肌肉瘤的診斷和治療提供亟需的見解。我們仍在使用46年前使用的化療藥物。更好地了解橫紋肌肉瘤的機製可以使全新的治療方法。”

        這項研究發表於2018年1月8日發表在Cancer Cell上。

        RMS是兒童中最常見的軟組織肉瘤，預後不盡相同。接受標準手術治療、放療和化療的局限性疾病患者的總生存率超過80%。但是轉移性疾病患者的前景差，5年無事件存活率低於30%。

        研究人員指出，盡管進行了數十年的多次的臨床試驗，但RMS高危患者的生存和治療選擇並未得到改善。因此，更好地了解腫瘤起源可能有助於開發更好的治療方法。

        發育生物學教授Jonathan Graff博士利用小鼠模型激活脂肪細胞中的hedgehog通路，研究其如何影響脂肪組織的發育。令人吃驚的是，所有的老鼠都發展為RMS。Hatley博士表示，這“小鼠時間點”正好與大多數兒童發展RMS的年齡一致。

        大約40%的兒童頭部和頸部發生腫瘤;在這個小鼠模型中，腫瘤正是位於頭部和頸部。

        同時，也有證據表明，脂肪組織和骨骼肌細胞之間存在常見的祖細胞，脂肪組織稱為“棕色脂肪”。棕色脂肪組織的作用是將能量從食物轉化為熱量。

        Hatley博士假設這將成為腫瘤的起源;激活的脂肪細胞中的hedgehog通路將它們轉化為肌肉樣腫瘤。

        Hatley博士試圖確定RMS的起源，事實證明，它們不是脂肪細胞，而是構成肌纖維之間血管內皮細胞。當研究人員在這些細胞的早期發育過程中激活hedgehog途徑時，它會激活轉錄因子，這些轉錄因子參與了骨骼肌的設計和建立，特別是頭部和頸部的肌肉。

        研究人員能夠通過腫瘤發展跟蹤細胞，將其純化，然後顯示被調控的基因實際上是那些對建立頭頸部肌肉很重要的基因。

        研究人員通過激活hedgehog通路，發現RMS起源於特異性位於頭頸部的內皮祖細胞。他們還展示了正常的肌肉發育如何被破壞，並通過轉分化驅動位置特異性的腫瘤形成，這是由內皮祖細胞中的hedgehog激活誘導的。

        RMS與其他罕見的兒科疾病一樣，被“按照顯微鏡下呈現”分類。

        正如在大規模的基因組研究中所做的那樣，研究人員已經開始將這些疾病分成不同的亞群。事實證明，亞群行為不同，對化療的反應也不一樣。在過去40年裏，已經證明腫瘤的位置對預後至關重要。

        這項研究表明，有許多起源細胞，不是一種疾病，而是許多疾病。Hatley博士說：“我們在頭部和頸部看到的腫瘤可能有不同的起源細胞，這就設定了誰可能或不會對治療作出反應的可能性。這可以幫助我們改進分類策略，了解腫瘤的起源。”

        目前正在研究的腫瘤模型並不是新藥的靶點，如果能夠識別控製該模型的機製，將來可能會產生治療藥物靶點。

        這些發現也可能預防患有癌症遺傳傾向的兒童的RMS。 這可以幫助研究人員完善臨床前模型係統，使研究人員在最有代表性的背景下測試治療，這將是該研究最直接的影響。

        參考文獻：Hedgehog Pathway Drives Fusion-Negative Rhabdomyosarcoma InitiatedFrom Non-myogenic Endothelial Progenitors. Cancer Cell. 2018;33:108-124.