基於臨床前期模型中有希望的結果，目前已經開展了臨床試驗來評估第一代蛋白酶體抑製劑硼替佐米對惡性胸膜間皮瘤(MPM)的療效，惡性胸膜間皮瘤(MPM)是石棉暴露後源自漿膜腔間皮的侵襲性癌症。

出乎意料的是，隻觀察到很小的治療收益，因此提示MPM具有固有的耐藥機製。確定這種原發性耐藥的分子基礎對開發增加MPM對硼替佐米易感性的新藥物至關重要。因此，這項研究評估了對硼替佐米不同敏感性的四種人MPM係的功能性蛋白酶體活性，遊離和聚合的泛素水平。

發現高度敏感的MPM係比其他硼替佐米耐藥克隆的蛋白酶體活性更低，表明降低蛋白酶體活性可能有助於間皮瘤細胞對蛋白酶體抑製劑誘導的細胞凋亡的內在易感性。此外，有較少活性，積累多聚泛素化蛋白的蛋白酶體MPM，以遊離泛素為代價，一種稱為蛋白酶體應激的情況，降低了細胞凋亡閾值並使間皮瘤細胞對硼替佐米誘導的毒性變敏感。

這項研究表明，不利的負荷vs.容量平衡代表了MPM中硼替佐米原發凋亡敏感性的關鍵決定因素。

原始出處：

Fulvia Cerruti, et al.Proteasome stress sensitizes malignant pleural mesothelioma cells to bortezomib-induced apoptosis.Sci Rep. 15 December 2017.