瘧疾是經按蚊叮咬或輸入帶瘧原蟲者的血液而感染瘧原蟲所引起的蟲媒傳染病。寄生於人體的瘧原蟲共有五種，即間日瘧原蟲，三日瘧原蟲，惡性瘧原蟲、卵形瘧原蟲和諾氏瘧原蟲。一旦瘧原蟲通過蚊子叮咬進入人體，它們先在肝髒中增殖，隨後侵入紅細胞，在那裏，它們導致所有的瘧疾症狀。瘧疾能通過受感染的蚊蟲叮咬傳播，影響了世界上97個國家和地區。
瘧疾每年會殺死約500000人，主要在撒哈拉以南非洲及南太平洋的熱帶國家。據統計，2015年瘧疾感染了超過2億人，殺死了約438000人，其中大部分為非洲的兒童。盡管這些數字看起來很龐大，但在與過去的15年的數據對比後，你會發現情況已經有了明顯的好轉。與2000年相比，蚊帳和殺蟲劑的使用已經使得瘧疾發病率降低了22%，同時，死亡率也降低了一半。世界衛生組織的全球技術戰略針對瘧疾設立了一個目標：在2020年前，要在至少十個國家徹底消滅瘧疾，同時在其它流行瘧疾的國家要將發病率降低40%。
瘧疾被認為是最致命的疾病之一，是現代社會的一大威脅。想要"消滅"瘧疾，我們還有很長的路要走。基於此，小編針對近年來瘧疾研究取得的進展進行一番盤點，以饗讀者。
1.兩篇Science揭示操縱蚊子腸道細菌有望控製瘧疾傳播
doi:10.1126/science.aan5478; doi:10.1126/science.aak9691
在兩項新的研究中，研究人員報道生活在蚊子腸道中的有益細菌能夠有助孵化出抵抗瘧疾的蚊子--這兩項有點偶然的發現，如果取得成功，也許有一天會提供一種新的方法來阻止瘧疾。相關研究結果都發表在2017年9月29日的Science期刊上，第一項研究的論文標題為“Driving mosquito refractoriness to Plasmodium falciparum with engineered symbiotic bacteria”，論文通信作者為中國科學院上海植物生理生態研究員、博士生導師王四寶(Sibao Wang)博士和美國約翰霍普金斯大學瘧疾研究員Marcelo Jacobs-Lorena。第二項研究的論文標題為“Changes in the microbiota cause genetically modified Anopheles to spread in a population”，論文通信作者為約翰霍普金斯大學布隆伯格公共衛生學院微生物學教授George Dimopoulos。
在第一項研究中，Jacobs-Lorena團隊發現了一種奇怪的細菌菌株，這種菌株很容易地在蚊子間傳播。這種被稱作Serratia AS1的細菌菌株生活在蚊子的腸道和卵巢中。不同於其他的蚊子腸道細菌的是，雄性蚊子在交配期間將這種菌株傳播給雌性蚊子，而雌性蚊子能夠將它傳播給它們的後代。
通過遺傳手段改變這種細菌菌株，讓它們釋放一些抗瘧疾化合物就可在不傷害蚊子的情形下抑製瘧原蟲生長。這些研究人員給少量的蚊子喂食這些已準備好的菌株，讓它們與實驗室中正常的蚊子進行交配。足夠確信的是，整個下一代蚊子都攜帶著抑製瘧原蟲的菌株。
在第二項新的研究中，Dimopoulos團隊和王四寶團隊取得一項更加奇怪的發現。他們改變蚊子的一個免疫基因，使得該基因更加活躍，從而協助蚊子更好地抵抗瘧疾。
從某種角度而言，這種微小的基因變化也改變了蚊子正常條件下的腸道細菌，使得它們對配偶更有吸引力。Dimopoulos說，經過修飾的雄性蚊子開始尋找未經過修飾的雌性蚊子，而且未經過修飾的雄性蚊子則尋找經過修飾的雌性蚊子。
這一理論的原理在於抑製腸道細菌會改變蚊子的氣味。無論進行何種解釋，Dimopoulos實驗室的一群蚊子在7年內都保持這種瘧疾抵抗性。
2.Nat Med：免疫檢查點抑製劑對於治療瘧疾感染十分關鍵
doi:10.1038/nm.4395
根據最近一項由來自愛荷華大學的研究者們做出的成果，一類組織免疫係統殺傷腫瘤細胞的分子對於抗瘧疾免疫反應或許具有相同的作用。通過小鼠實驗，作者證明通過在小鼠感染瘧疾早期進行該分子的靶向阻斷，能夠起到快速清除瘧疾的目的，同時也能夠使得小鼠產生長期的免疫能力。
這類分子叫做CTLA-4，它是腫瘤的免疫檢查點蛋白之一。在腫瘤的免疫治療領域，CTLA-4是一類重要的藥物靶點。在這項發表在《Nature Medicine》的文章中，作者發現Treg細胞表麵會表達此類分子，並且起到免疫抑製的作用。
在大多數傳染性疾病中，一類叫做Th的細胞能夠激活與擴增，進而介導B細胞產生特異性的抗體以清除感染。記憶性的TB細胞會在感染清除之後長期性地存在，以有效打擊再次入侵的病原體。
但對於瘧疾來說並非如此。事實上，瘧疾感染過程中會有一段期間Th細胞的擴增發生停滯，在這一關鍵的時間段內，研究者們發現Treg細胞則發生了擴增。當研究者們清除了被感染小鼠體內的Treg細胞之後，Th細胞的擴增得到了回複，而且能夠更好地清除感染。進一步的研究則表明Treg細胞通過表達CTLA-4分子抑製了正常的免疫反應。通過阻斷CTLA-4的活性，小鼠的抗瘧疾免疫能力得到了升高，病原體的清除能力得到了增強。
3.Lancet Infect Dis：“超級瘧疾”在東南亞蔓延
doi:10.1016/S1473-3099(17)30524-8
越南、泰國和英國研究人員在2017年10月的《the Lancet Infectious Disease》雜誌上刊文說，令主流療法失效的“超級瘧疾”正在東南亞傳播，柬埔寨、泰國、緬甸、老撾和越南都已經出現疫情。研究人員警告，如不能得到有效控製，“超級瘧疾”可能會進一步擴散傳播。
文章詳述了瘧原蟲是如何基因變異，從而對青蒿素、呱喹這些主流抗瘧藥產生抗藥性的。“超級瘧疾”最早於2007年在柬埔寨發現，隨後擴散到泰國、老撾、緬甸，如今越南南部也報告出現了“超級瘧疾”疫情。
在越南，對青蒿素類治療藥物產生抗藥性的瘧疾病例已經占到全部瘧疾病例的三分之一。在柬埔寨某些地區，這一比例更是接近60%。
文章作者、英國牛津大學教授尼古拉斯·懷特指出，瘧疾抗藥性已成為公共衛生緊急狀況，人們需要盡快解決這個問題。
4.Clin Vac Immu：新型瘧疾疫苗接種孕婦後會對胎兒起到保護效果!
doi:10.1128/CVI.00136-17
據發表在最近一期的《Clinical and Vaccine Immunology》雜誌上的一項研究結果，來自馬拉維共和國的一位母親與嬰兒產生了相同的針對瘧原蟲的抗體庫，這表明通過對孕婦進行抗瘧原蟲的疫苗接種，能夠對後代產生相同的保護效果。
孕婦的抗體能夠通過胎盤的血管到達胎兒體內，因此能夠為胎兒出生時提供保護。"在亞撒哈拉地區，瘧疾感染現象十分普遍"，該文章的通訊作者，來自馬裏蘭大學醫學院的Miriam K. Laufer博士說道。
在這項研究中，作者分析了33名女性分娩時的血液樣本，以及胎兒出生時的血液樣本。之後研究者們發現嬰兒的血清對任何抗原的反應性與母親十分一致。這意味著懷孕期間母親接種的疫苗對於胎兒的健康存在重要的影響。
5.Integr Biol：新型瘧疾檢測技術能夠幾分鍾內檢測出疾病的嚴重程度
doi:10.1039/c7ib00039a
瘧疾侵染機體的一種主要的方式就是分泌過量的、有毒的血紅素，這種非蛋白成分能夠在血液中快速累積，並且導致血紅細胞出現氧代謝壓力，進而提高其受破壞以及被清除的風險，即臨床上所謂“溶血性貧血”的症狀。
在這一研究中，來自UBC的研究者們發現血紅細胞能夠隨著氧化血紅素的積累變得更加脆弱。由於血紅素的含量難以直接檢測，因此對血紅細胞狀態的檢測能夠間接性地提供血紅素誘導的氧代謝壓力以及瘧疾的惡化程度的標誌。
為了快速且靈敏地檢測血紅細胞的狀態，UBC的研究者們開發出了“多通路液相活塞”：這是一種簡單的微流控設備，包含34個平行的微型通道，其中液相的壓力能夠受到精確地調節。
通過將血液注入上述設備，將血紅細胞放置於不同的通道中，並且施加不同程度的壓力直到細胞被擠得變形而通過通道為止。如果細胞足夠硬的話那麼將無論如何無法通過微型通道。這種設備能夠在幾分鍾之內檢測出不同患者血紅細胞的柔韌性以及形變能力。
6.Cell：最大規模基因功能分析揭示出很多潛在的抗瘧疾藥物靶標
doi:10.1016/j.cell.2017.06.030
在對瘧原蟲基因功能的首個有史以來大規模的研究中，來自英國韋爾科姆基金會桑格研究所等研究機構的研究人員發現瘧原蟲的成功歸結於將它的基因組縮小到僅由必需基因組成。他們分析了這種瘧原蟲基因組中的一半以上的基因，結果發現三分之二的這些基因是它的存活所必不可少的。這也是迄今為止在研究過的任何一種有機體中發現的最大比例的必需基因。這些結果鑒定出很多潛在靶標可用於新的抗瘧疾藥物開發。對於這種很少理解的存在嚴重耐藥性問題的瘧原蟲而言，這是一項重大的發現。相關研究結果發表在2017年7月13日的Cell期刊上，論文標題為“Functional Profiling of a Plasmodium Genome Reveals an Abundance of Essential Genes”。
科學家們已研究了一種被稱作伯氏瘧原蟲(Plasmodium berghei)的瘧原蟲的基因，這些基因在它的複雜的多階段生命周期的單個血液階段中表達。在這項新的研究中，這些研究人員設計出一種新的方法來破譯這種瘧原蟲的基因功能。他們敲除了2578個基因(占這種瘧原蟲基因組的一半以上)，然後給每種基因敲除設計一個獨特的DNA條形碼。
這些研究人員隨後利用下一代基因組測序技術對這些條形碼進行計數，因而測量了每個基因修飾的瘧原蟲蟲株的生長。如果被敲除的基因不是必需的，那麼這種瘧原蟲數量激增，但是如果被敲除的基因是必需的，那麼這種瘧原蟲就會消失。
7.PLoS Pathog：重磅!科學家或有望開發出抗擊瘧疾的新療法
doi:10.1371/journal.ppat.1006453
近日，一項刊登在國際雜誌PLoS Pathogens上的研究報告中，來自弗朗西斯-克裏克研究所(Francis Crick Institute)等機構的研究人員通過研究開發了一種有效減緩瘧疾感染的新方法，相關研究或為新型抗瘧疾藥物的開發提供新的靶點，目前研究人員正在同製藥公司合作開發新型療法來應對耐藥性瘧疾的發展。
研究者Mike Blackman表示，瘧原蟲往往會藏身於紅細胞中的內部小室中，其周圍被多種蛋白質所包圍，這就有點像一個被羊水包裹的胎兒一樣;我們重點對一種名為SERA5的常見蛋白進行研究，我們推測該蛋白或許在瘧原蟲逃逸細胞的過程中扮演著關鍵角色。研究人員利用遺傳學工具對瘧原蟲細胞中負責產生SERA5蛋白的基因進行敲除，隨後在顯微鏡下對細胞進行延時拍攝觀測細胞的變化，結果發現，相比正常瘧原蟲而言，被敲除基因的瘧原蟲破碎細胞的速度明顯加快了，但很多瘧原蟲卻誤入歧途被困到了“路上”，這也就意味著這些瘧原蟲不太可能感染其它紅細胞。
研究者Christine Collins說道，瘧原蟲在紅細胞外不會存活太長時間，因此如果這些瘧原蟲“迷路”的話，在其有機會感染其它紅細胞之前就很有可能死亡;我們發現，缺失SERA5蛋白的瘧原蟲逃逸並且感染其它新的紅細胞的效率往往是正常瘧原蟲效率的一半。如今研究人員正在同GSK(葛蘭素史克)的研究人員聯合研究來觀察是否SERA5或其控製的一種酶能夠作為一種潛在的靶點來幫助開發新型抗瘧藥物。
8.Nature：重磅!首次發現瘧原蟲能夠感知宿主熱量攝入來不斷調整生長模式
doi：10.1038/nature23009
盡管瘧疾每分鍾都會殺死一名兒童，但大部分的感染者依然都能夠存活，目前每年大約有2億名瘧疾感染新發患者，日前，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自裏斯本藥物分子研究所的研究人員通過研究發現了瘧原蟲的關鍵感染因子，這種感染因子能夠幫助瘧原蟲感知並且適應宿主機體的營養狀態，利用瘧疾感染的小鼠模型進行研究，研究人員發現，減少30%卡路裏攝入的小鼠機體中瘧原蟲的載量會發生明顯下降。
每隔48個小時瘧原蟲都會在紅細胞中複製再生，這項研究中研究人員首次通過研究發現，瘧原蟲的複製率依賴於宿主所消化的卡路裏，這或許最終能夠指示瘧疾感染患者的預後表現情況。研究者Maria M. Mota表示，這項研究改變了我們對瘧疾感染動態學變化的理解，同時對於開發有效應對瘧疾感染的新型措施提供了新的思路。最初的調查結果讓研究者們大吃一驚，曾經有好幾個月研究者Mota對瘧原蟲快速適應宿主的模式表示吃驚。
9.Science子刊：研究發現驗血可預測瘧疾治療後的嚴重貧血風險
doi:10.1126/scitranslmed.aaf9377
法國巴黎笛卡爾大學等機構研究人員5日報告說，一種現有的瘧疾血液診斷法經改造後，可用來預測瘧疾患者接受青蒿素治療後發生嚴重貧血的風險。
研究人員當天在美國《科學轉化醫學》雜誌上報告說，全球約半數人口麵臨瘧疾感染風險，青蒿素治療將瘧疾患者死亡率降至不到5%，但一些接受青蒿素治療的患者會在痊愈後幾周發生嚴重的遲發性溶血性貧血問題。
巴黎笛卡爾大學的帕帕·阿利翁·優素和同事對名為Binax NOW檢測試劑盒的瘧疾診斷方法進行了改造，用來檢測接受青蒿素治療的患者發生遲發性溶血的風險。這種方法所檢測的是位於紅細胞上一種被稱為HRP2的瘧疾蛋白殘留物。研究人員利用95名孟加拉國瘧疾患者和53名在非洲染病的法國患者的稀釋血液樣本，驗證了它的有效性，其靈敏度達89%，特異度達73%。
10.PLoS Pathog：重磅!科學家鑒別出治療瘧疾的潛在藥物靶點
doi:10.1371/journal.ppat.1006396
日前，刊登在國際雜誌PLoS Pathogens上的一篇研究報告中，來自墨爾本大學的研究人員通過研究開發了一種新技術來調查在齧齒類動物中誘發瘧疾的瘧原蟲生命周期晚期階段基因剔除後所引發的效應，相關研究或為後期闡明開發瘧疾療法的新型潛在藥物靶點提供希望。
這項最新研究中，研究人員重點對伯氏瘧原蟲(Plasmodium berghei)的重要代謝過程進行了研究，這種瘧原蟲會在齧齒類動物中誘發瘧疾，而且其常常用作小鼠機體的研究，該瘧原蟲機體中所發生的代謝過程需要一種名為亞鐵螯合酶的基因(FC基因)，該基因能夠幫其產生名為血紅素的化學物質。
文章中，研究人員開發出了能夠表達FC基因，並且在蚊子宿主中良好發育的伯氏瘧原蟲，同時還開發出了表達FC基因，但一旦感染小鼠肝髒細胞後FC基因就會缺失的瘧原蟲混合體，研究人員通過遺傳工程化操作就能夠使得缺失FC的個體表達熒光標記物，從而就能夠幫助研究人員有效鑒別。
缺失FC的瘧原蟲無法完成其在肝髒中的發育周期，這就表明，幹擾血紅素合成途徑或許是一種靶向作用肝髒中伯氏瘧原蟲的潛在有效方法;利用熒光標記物的相同方法或許還能夠在其它基因中使用，這就能夠幫助研究人員鑒別出對瘧原蟲發育非常必要的其它代謝過程。利用熒光蛋白標記突變基因非常簡單，其能夠幫助研究人員追蹤在整個瘧原蟲生命周期，並且仔細剖析瘧原蟲在肝髒發育階段的表型。
11.Sci Immunol：瘧疾感染引發骨質流失
doi:10.1126/sciimmunol.aam8093
瘧原蟲感染引發的瘧疾是危及生命的嚴重疾病，每年造成2億人感染以及50萬人死亡。在一些病例中，腦部感染，呼吸壓力以及嚴重的貧血都會引發死亡。雖然大多數患者都能夠最終康複，但目前有大量證據表明曾經患瘧疾會對身體造成長期的影響，而其中的原因並不清楚。
如今，來日本大阪大學的研究者們利用小鼠的瘧疾感染模型進行研究，發現大量的免疫激活以及瘧原蟲感染的副產物將會進入骨髓，並最終影響了骨質平衡。
“即使僅僅感染了一次瘧疾，都會造成骨質的慢性流失”，該研究的通訊作者Coban博士說道。該文章的第一作者，博士研究生Michelle Lee稱：“我們發現瘧原蟲的產物能夠在骨髓中逐漸累積，最終造成骨質顏色加深，並破壞骨質代謝的穩態”。這些產物主要包括瘧原蟲色素等，它們會導致成骨細胞或成骨細胞前體中MyD88相關的炎症反應的發生，並導致RANKL的表達量的上升。研究者們通過給小鼠接種瘧原蟲色素缺陷型病原體，發現骨質流失的現象得到了緩解，因此驗證了這一猜想。
12.Science：單基因突變能夠顯著降低瘧疾的感染風險
doi:10.1126/science.aam6393
研究者們最近發現了一類存在於血紅細胞中的單基因的突變，這類突變能夠幫助機體抵抗瘧疾。這一發現能夠幫助我們了解機體抵抗瘧疾的作用機理，而且為新型療法的開發也提供了思路。最近，由來自英國的研究者們對撒哈拉地區的原始部落中的幾千人進行了全基因組的測序，用於尋找與瘧疾有關的多種不同的血細胞標誌物。
為了進入細胞，瘧原蟲進化出了許多種識別血紅細胞表麵受體的方式。進而能夠幫助他們入侵。此外，瘧原蟲還能夠產生一係列的蛋白由於與靶細胞表麵的受體相連接。這些蛋白質也是目前特異性疫苗的研發思路。
到目前為止，我們已經鑒定出了十幾種受體蛋白，其中包括決定我們血型的A.B蛋白。當然，並不是所有的瘧原蟲都識別相同的受體。而研究者們也試圖搞清楚不同的受體與感染方式之間的關係，以便我們能夠更好地預防與治療瘧疾。
在最近的這一研究中，作者們對數千名患有瘧疾的人群以及正常人的基因組進行了測序，並進行了比較。之後，研究者們發現在血型糖蛋白基因的周圍出現了多倍化的現象，而且複製的區域中出現了27處突變。
這些突變主要影響了撒哈拉人群的血細胞表麵糖蛋白的構成，而其中一個特別的突變，即DUP4，伴隨著對瘧疾疾病的較強抵抗特性。攜帶該突變的人群患瘧疾的幾率要比其他人群低40%。
目前該基因突變對宿主抵抗瘧疾感染的影響機製還不清楚，但研究者們認為它可能影響了GYPB-1異源二聚化的形成，進而影響了瘧原蟲的侵入。
