流感病毒攜帶了 8 個基因組片段，這些片段全部都是由 RNA 編碼的。其中，病毒研究人員對血凝素蛋白(Hemagglutinin Protein)的基因很感興趣。這種蛋白存在於病毒包膜表麵，與受感染的宿主細胞相互作用。大多數流感疫苗都針對這種蛋白質來防止病毒入侵。但是因為病毒蛋白可以迅速進化，使原有疫苗失去目標，所以這些疫苗必須每年更新才能跟上蛋白質進化的速度。

這種快速的進化給病毒本身也帶來了挑戰。當蛋白質發生突變的時候，這些蛋白質可能無法折疊成細胞所需要的形狀，從而不能執行原本的功能。早前，MIT 生物學教授 Susan Lindquist 的開創性研究表明，在許多生物體內，內源性蛋白質的進化依賴於生物體內的分子伴侶(chaperone)。分子伴侶可以幫助突變蛋白質折疊成正確的形狀。

在這項研究中，MIT 研究小組調查了病毒是否可以利用宿主的分子伴侶來幫助自己進化。

“眾所周知，病毒蛋白可以與宿主分子伴侶相互作用。因此，我們懷疑這種相互作用可能會對病毒的進化產生重大影響”，MIT 化學專業副教授 Matthew Shoulders 說道。

熱休克蛋白(heat shock protein)是一種關鍵的分子伴侶蛋白。為了證明他們的假設，研究人員通過抑製細胞內熱休克蛋白 hsp90，生成了一組具有低蛋白折疊活性的細胞。而在另一組細胞中，他們使用了早前 Shoulders 開發的化學遺傳方法，提高了這些細胞內分子伴侶的數量，從而創造了一個具有高蛋白折疊活性的細胞環境。

隨後，他們用一種流感病毒感染了這兩組細胞以及一組具有正常蛋白質折疊活性的細胞，然後讓病毒進化了將近 200 代。他們發現，相比於在具有低蛋白折疊活性的細胞中，這種病毒在有高蛋白折疊活性的細胞中進化得更快。

“這一發現表明，當你的熱休克反應被激活的時候，流感病毒會很快獲得可以對它有益的新特性。但是當你有關鍵的分子伴侶被抑製的時候，流感的進化就會慢下來了”，Shoulders 說道。

他們發現，流感病毒的快速進化部分依賴於它們可以利用受感染宿主細胞的一些機製的能力。具體來講，是依賴於宿主細胞內的分子伴侶。流感病毒常常利用這類蛋白令自身突變的病毒蛋白正確折疊並發揮正常作用。而當病毒無法從宿主的分子伴侶那裏得到幫助時，它們的進化速度就會比平常可以得到分子伴侶幫助的時候緩慢的多。

結果表明，幹擾宿主細胞中的伴侶分子有助於防止流感病毒對現有藥物以及疫苗產生耐藥性。

“製造一種殺死病毒的藥物，或者一種阻止病毒傳播的抗體相對容易，但是要想讓病毒無法迅速逃脫你的目標是非常困難的”，Shoulders 說道，“我們的數據表明，在未來，將宿主的伴侶分子作為控製對象可能會限製病毒進化的能力，從而允許我們在病毒擁有耐藥性之前殺死它們。”

此外，研究小組還發現了一些特殊的蛋白質，這些蛋白質在有更多分子伴侶的細胞中會比其他蛋白質更容易發生突變。這些蛋白質包括血凝素蛋白，以及一種叫做 PA 的酶。PA 是一種可以幫助病毒複製其基因的 RNA 聚合酶(polymerase)。他們的研究結果還表明，這些蛋白質中的特定氨基酸在不同蛋白質折疊環境中有不同的突變難易度。

Jesse Bloom 是一位研究病毒進化的專家，也是費雷德哈欽森癌症研究中心的成員。雖然他並沒有參與這項研究，但是他認為作者開發了一個很好的化學遺傳工具去精確操縱人類細胞中的蛋白穩態(proteostasis)。而這個工具的應用產生了一些有趣的發現。“也許最令人矚目的是，他們發現了流感病毒的一個特定的基因變異(PA 中的 H452Q)，而這個基因的變異取決於熱休克反應是否被激活，以及熱休克蛋白 Hsp90 是否被抑製。這個變異的發現證明了一種理論，即病毒對特定突變的耐受能力可以被分子伴侶影響。而這提供了宿主蛋白穩態和病毒進化的第一個聯係。”

這項研究提供了一種延緩病毒進化、減緩現有藥物以及疫苗對它們失效速度的方法。許多分子伴侶活性抑製劑已經存在，而其中一些已經在臨床試驗中用來測試治療癌症以及一些病毒感染的可行性。新的數據表明，將一種分子伴侶活性抑製藥物和另一種抗病毒治療方法(例如藥物或者疫苗)結合起來，可以幫助確保該病毒不會對治療產生耐藥性。

研究人員認為同樣結果也會在其他的病毒中顯示，並且他們現在正在研究另一種可以快速變異的病毒：HIV。他們還計劃用大部分病毒已經有了抵抗性的治療方法，研究宿主細胞的蛋白質折疊能力是如何影響抗病毒藥物或者抗體抵抗性的進化的。

“我們可以在實驗室裏用不同的宿主蛋白質折疊環境，在不同環境壓力下(比如加入不同的抗病毒藥物)，看看這些是否對病毒產生影響。我們的數據已經表明這些將會對病毒有很大影響，但是我們必須實際去測試這個理論”，Shoulders 說道。

這項研究基金來源於 Smith Family Foundation 以及 National Science Foundation CAREER。Shoulders 是這項研究的資深作者，而這個實驗是與 MIT 物理學教授 Leonid Mirny 以及塔夫斯大學教授 Yu-Shan Lin 合作下的共同努力。Angela Phillips是一位 MIT 的研究生，也是一位國家科學基金會的研究生學者。他是該論文的主要作者。這篇論文發表於 9 月 26 日的《eLife》雜誌。