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幾十年來，科學家們一直在研究阿爾茨海默病的分子基礎以便為設計一種成功的療法提供線索。

如今，在一項新的研究中，來自比利時魯汶大學的Lucía Chávez-Gutiérrez教授、Bart De Strooper教授和他們的團隊揭示出在生命早期發生的遺傳性阿爾茨海默病的分子基礎。這一發現為設計新的治療策略來治療這種疾病提供強有力的見解。這種遺傳性阿爾茨海默病是由γ-分泌酶和澱粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,app)發生突變導致的。相關研究結果發表在2017年7月27月的Cell期刊上，論文標題為“Alzheimer’s-Causing Mutations Shift Aβ Length by Destabilizing γ-Secretase-Aβn Interactions”。

γ-分泌酶以一種漸進的方式多次切割app，每次切割都會產生更短的被稱作β澱粉樣蛋白(amyloid beta, Aβn)的肽片段，這些β澱粉樣蛋白會被釋放到大腦中。

該團隊發現γ-分泌酶和APP中的致病性突變會破壞這種切割過程，從而導致更長的僅發生部分酶解的Aβn片段產生。這些較長的Aβn片段在聚集成澱粉樣蛋白斑(amyloid plaque)之前，被認為引起廣泛的神經元死亡，從而導致記憶問題和阿爾茨海默病的其他症狀。澱粉樣蛋白斑是阿爾茨海默病的一種典型特征。該團隊發現這些致病性突變削弱γ-分泌酶和APP之間在這些漸進性切割期間發生的相互作用，從而破壞這種切割過程。通過這種方式，它們促進更長的Aβn片段提前釋放。γ-分泌酶和APP之間的相互作用遭受破壞得越多，阿爾茨海默病就產生得越快。這項研究也提示著細胞環境發生的變化可能調節γ-分泌酶-app之間的相互作用，因而也影響一個人患上非遺傳性阿爾茨海默病的風險。

這些發現對阻止或治療這種疾病產生重要的影響。之前嚐試解決Aβn片段毒性影響的研究大多著重關注阻斷它的產生或者移除大腦中的澱粉樣蛋白斑。然而，這些新的認識提示著讓γ-分泌酶和app之間的相互作用穩定化可能足以避免更長的有毒性Aβn片段釋放。

Lucía Chávez-Gutiérrez教授說，“導致家族性阿爾茨海默病(亦即遺傳性阿爾茨海默病)的這些突變表明加強γ-分泌酶和APP之間的相互作用的藥物具有臨床意義。這種相互作用更加穩定，app就遭受更進一步的加工，從而導致更短的沒有毒性的Aβn片段產生。”

參考資料：

Maria Szaruga, Bogdan Munteanu, Sam Lismont et al.Alzheimer’s-Causing Mutations Shift Aβ Length by Destabilizing γ-Secretase-Aβn Interactions. Cell, 27 July 2017, 170(3):443–456, doi:10.1016/j.cell.2017.07.004