彌散性血管內凝血(DIC)是在某些嚴重疾病基礎上，由特定誘因引發的複雜的病理過程，包括由致病因素引起人體凝血係統激活、血小板活化、纖維蛋白沉積，導致彌散性血管內微血栓形成;繼之消耗性降低多種凝血因子和血小板;在凝血係統激活的同時，纖溶係統亦可激活，導致纖溶亢進[1]。臨床上以出血、栓塞、微循環障礙和微血管病性溶血等為突出表現。因此，DIC並不是一個獨立的疾病，而應該被視為由原發病所引發的臨床綜合征。常見的原發病或誘發因素包括感染、實體腫瘤、惡性血液病、創傷或手術及產科並發症等。大多數DIC起病急驟、病情複雜、發展迅猛、診斷困難、預後凶險，如不及時診斷及治療，常危及患者生命。另外，由於DIC病理過程複雜，治療難度相對較高，需結合臨床表現和實驗室檢查結果動態觀察製定。現筆者結合1例經典案例，闡述DIC的治療原則以及個人關於DIC治療的經驗。

一、病例

患者，女性，34歲。入院日期2012年8月9日。以"孕40周剖宮產術後，陰道大量出血2 h"入院。患者2012年8月8日因"孕40周"在某市級醫院產科住院，要求行剖宮產術。術前檢查，血壓150/80 mmHg，尿蛋白(+)，羊水過多。診斷"單活胎妊娠，羊水過多，先兆子癇(輕度)" 。於8月9日9時在連續硬膜外麻醉下行剖宮產術，娩出一正常男嬰，胎盤胎膜娩出完整，因宮縮欠佳，靜脈給予催產素20 U，宮縮好轉，縫合子宮、腹壁切口，轉入病房。術後1 h開始出現惡心、嘔吐，陰道大量出血伴腹部切口大量滲血。當時神誌清楚，體溫36.5 ℃，脈率120次/分，呼吸23次/分，血壓90/65 mmHg，SpO295%。給予吸氧，催產素靜脈滴注，補液及輸血等綜合治療，12時患者煩躁不安、嗜睡、血壓70/45 mmHg，脈率145次/分，呼吸31次/分，SpO292%，陰道持續大量出血(約700 ml)。轉至我院產科。既往史：孕2產1;否認高血壓、糖尿病、冠心病等慢性病史。無手術、外傷、藥物過敏史;無吸煙、飲酒、冶遊史，否認毒品、工業毒物、放射性物質接觸史。父母健在。按國家計劃免疫計劃接受疫苗接種。無肝炎、無寄生蟲病接觸史。否認家族中有遺傳性及傳染性疾病。

體格檢查：

體溫36.3 ℃，脈率146次/分，呼吸32次/分，血壓68/44 mmHg，鼻導管3 L/min吸氧下SpO292%;意識不清，麵色及瞼結膜蒼白，口唇紫紺，四肢濕冷，全身皮膚可見多處大片瘀斑，手術傷口滲血明顯;聽診雙肺可聞及細濕囉音，心髒未聞及雜音，子宮底位於臍上2橫指(輪廓不清、質軟)，陰道持續流出大量不凝血;生理反射存在，病理反射未引出。8月8日(術前)血常規：RBC 3.5×1012/L，HGB 110 g/L，WBC 11.0×109/L，PLT 235×109/L。凝血功能：部分激活的凝血活酶時間(APTT)39 s，凝血酶原時間(PT)11 s，凝血酶時間(TT)10.6 s，纖維蛋白原(Fg)2.9 g/L(正常參考值1.8~4.5 g/L)。RBC 1.7×1012/L，HGB 60 g/L，WBC 11.8×109/L，PLT 40×109/L，外周血紅細胞碎片>6%，血中發現有羊水成分和胎盤組織細胞;APTT 64.6 s(對照39.1s)，PT 20.2 s(對照12.3 s)，TT 15.6 s(對照10.3 s)，Fg 0.9 g/L，纖維蛋白降解產物(FDP)100 μg/ml(對照5 μg/ml)，血漿魚精蛋白副凝固試驗(3P試驗)(++)，D-二聚體>1.0 mg/L(對照<0.5 mg/L);肝腎功能電解質無明顯異常。

治療：

糾正缺氧(高流量麵罩給氧)，抗過敏(地塞米鬆20 mg靜脈滴注)，糾正DIC(肝素5 000 U靜滴，隨後每8 h靜滴2 500 U，根據病情連續使用1~3 d);輸注紅細胞、纖維蛋白原、血小板懸液及新鮮血漿、冷沉澱;抗休克(補充血容量，糾正酸中毒，調整血管緊張度，防治心、腎功能衰竭)。2 h後，脈率110次/分，呼吸23次/分，血壓96/62 mmHg，神誌恢複，手術切口滲血和陰道出血減少。4 h後複查：APTT 46.6 s(對照39.1 s)，PT 16.2 s(對照12.3 s)，Fg 1.5 g/L，FDP 45 μg/ml(對照5 μg/ml)，3P試驗(+)，D-二聚體0.8 mg/L(對照<0.5 mg/L)。血常規：HGB 85 g/L，WBC 11.8×109/L，PLT 70×109/L，肌酐196 mmol/L，尿素氮6.5 mmol/L，尿量少。繼續給予肝素抗凝，輸注血小板、紅細胞、新鮮血漿、冷沉澱，利尿，多巴胺維持腎髒血流灌注。8月11日(入院第2天)，24 h尿量800 ml，神誌清楚，脈率100次/分，呼吸23次/分，血壓100/68 mmHg，手術切口滲血明顯減少，陰道流血量少且有血凝塊。DIC全套：APTT 42.6 s(對照39.1 s)，PT 14.2 s(對照12.3 s)，Fg 1.2 g/L，FDP 42 μg/ml(對照5 μg/ml)，3P試驗(+++)，D-二聚體2.5 mg/L(對照<0.5 mg/L)。血常規：HGB 80 g/L，WBC 11.8×109/L，PLT 50×109/L，停用肝素，繼續輸注紅細胞和血小板，利尿，維持心腎功能。8月13日(入院第4天)，患者神誌清楚，傷口無滲血，陰道出血量少，24 h尿量2300 ml，體溫37.3 ℃，脈率78次/分，呼吸20次/分，血壓110/80 mmHg，SpO298%。血常規：RBC 3.7×1012/L，HGB 98 g/L，WBC 14.0×109/L，DIC全套和腎功能指標基本正常。8月17日(入院第8天)好轉出院。

二、去除誘因及治療原發病

終止DIC病理過程最為關鍵和根本的治療措施是原發病的治療，針對不同原發病處理措施不同[4]。譬如感染誘發的DIC，主張"重錘出擊"的抗感染策略，抗生素應用宜早期、廣譜、足量，經驗性用藥則應采取"降階梯"原則，盡早減輕感染對微血管係統損害;休克、酸中毒及缺氧狀態等是導致或促發DIC的重要因素，積極消除這些誘發因素，可以預防或阻止DIC發生、發展，為人體正常凝血-抗凝血平衡恢複創造條件。又如在胎盤早剝等病理產科導致DIC發生的患者，終止妊娠往往能有效逆轉疾病進程[5]。本病例中，病史特點主要為剖宮產術後陰道出血、多處瘀斑、切口滲血的全身出血傾向，伴有血壓下降、心率增快、意識障礙等休克表現。結合外院治療經過可初步排除胎盤因素、軟產道損傷以及子宮收縮乏力所致的產後大出血。加之既往無免疫性血小板減少症、再生障礙性貧血和原發性凝血功能障礙等病史，因此考慮羊水栓塞誘發DIC的可能性最大(後經血中檢出羊水組織證實)。經過2 h積極搶救，患者休克糾正、出血症狀減輕、凝血功能指標好轉，因此未進行子宮切除;若短期內出血傾向無好轉，血壓無回升，應及時果斷地行子宮切除術，以達到去除誘發DIC的根本病因、逆轉病情的目的。

三、分期分層治療

DIC是一種處於不斷發展變化中的病理過程，即使是對同一病例，亦必須根據病情變化，有針對性地采取不同治療措施。故DIC治療宜采取分期治療原則。

1．DIC早期：

又稱為微血栓形成期或高凝期，以全身彌漫的微血栓形成為主。由於此期病理過程較短(常轉瞬即逝)而易被忽視，錯失搶救的黃金時機，因而DIC的早期識別尤為重要。臨床醫生應在下列症狀出現時提高警惕：廣泛性皮膚、黏膜栓塞，灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成;不明原因的呼吸淺快、低氧血症;不明原因的肺、腎、腦等髒器功能衰竭;頑固性休克等。實驗室檢查特點：凝血酶原時間(PT)、活化的部分凝血活酶時間(APTT)正常或縮短，血小板計數和纖維蛋白原不低。國際已有研究用反映早期凝血激活的分子標誌物來判斷DIC的早期，但目前尚處於探索中。

此期治療目的在於抑製廣泛性微血栓形成，防止血小板及各種凝血因子進一步消耗，因此治療以抗凝為主。未進行充分抗凝治療的DIC患者，不宜單純補充血小板和凝血因子，否則無異於"火上澆油" 。無明顯繼發性纖溶亢進者，不論是否已進行肝素或其他抗凝治療，不宜應用抗纖維蛋白溶解藥物。搶救過程中，一旦懷疑DIC，在積極進行輔助檢查查找病因的同時，應盡早開始幹預DIC病理生理過程，而不是等待檢查結果。

抗凝藥物常用的為肝素和低分子肝素。標準肝素劑量既往強調"足量" ，近年來已趨向於小劑量用藥。對急性DIC患者，首次標準肝素5000 U，隨後每6~8 h給予2500 U，根據病情連續使用3~5 d;對慢性DIC患者，劑量還可減少50%。加大劑量並不能提高療效，反而增加出血危險。給藥方式既往多采取靜脈注射或持續靜脈滴注方法，近年多采用皮下注射。皮下注射可持續藥物穩定吸收，有助於普通肝素發揮恒定抗凝作用。普通肝素使用的血液學監測指標最常用者為APTT，延長為對照值的1.5~2.0倍時即為肝素合適劑量。

低分子肝素在能減少出血風險的同時具有與普通肝素同等的抗凝作用。治療用藥時，每日50 U/kg，分2次皮下注射，用藥間隔時間8~12 h，療程5~8 d。一般不需要進行嚴格的血液學監測。

2．DIC中期：

又稱為消耗性低凝期，此期微血栓形成仍在進行，但因凝血因子進行性消耗，臨床中常常出現嚴重或多發性出血傾向。實驗室檢查PT、APTT明顯延長，血小板計數和纖維蛋白原進行性下降，可伴有纖維蛋白降解產物(如FDP、D-二聚體)輕度升高。此期的治療原則是在充分抗凝基礎上進行血小板和凝血因子的替代治療。目前推薦的替代治療方案包括輸新鮮冷凍血漿、冷沉澱、凝血酶原複合物、纖維蛋白原和血小板等。

本病例因外院未考慮到羊水栓塞，來我院時已經出現全身多部位出血、血小板計數和Fg下降、PT和APTT延長，我們判斷早期的高凝狀態已結束，進入消耗性低凝期。臨床上大部分的患者與此情況相似。雖然肝素的應用實際相對滯後，但由於羊水中的促凝物質進入血液導致凝血過度活化是該病的始動環節，此因素未完成消除，故此時應用肝素阻斷這一始動環節仍是非常必要的。同時給予凝血因子的補充以及抗休克、糾酸、預防重要髒器功能衰竭的綜合治療措施，阻止DIC發生、發展。另外，DIC結果中反映纖溶亢進的指標(3P試驗和D-二聚體)異常，但由於為繼發性的纖溶亢進，纖溶亢進不是出血首要原因，因此未使用纖溶抑製劑。

3．DIC晚期：

又稱為繼發性纖溶亢進期，此期微血栓形成已基本停止，繼發性纖溶亢進為主要矛盾。臨床表現仍以出血為主，實驗室檢查以纖維蛋白降解產物(如FDP、D-二聚體)的顯著升高為突出特征，伴有PT、APTT延長，血小板計數和纖維蛋白原降低。

若臨床確認纖溶亢進是出血首要原因，則可適量應用抗纖溶藥物，同時，由於凝血因子和血小板消耗，也應積極補充。鑒於抗纖溶製劑作為止血藥物已在臨床上廣泛使用，因此有必要強調，對於有出血傾向而沒有排除DIC或懷疑為DIC所致患者，不宜將抗纖溶製劑作為首選止血藥物單獨使用，以免誘發或加重DIC發展。纖溶抑製劑一般僅適用於DIC的基礎病因及誘發因素已經去除或控製、有明顯纖溶亢進的臨床及實驗證據、繼發性纖溶亢進已成為遲發性出血主要或唯一原因的患者。少數以原發或繼發性纖溶亢進占優勢的疾病(如急性早幼粒細胞白血病)或某些繼發於惡性腫瘤的DIC可考慮使用抗纖溶藥物。

四、肝素的應用

肝素使用的原則：①DIC早期血液處於高凝血狀態，采血極易凝固的情況時;凝血時間(CT)、PT、APTT縮短;②明顯多發性栓塞現象(皮膚、黏膜栓塞性壞死、急性腎功能和呼吸功能衰竭等);③頑固性休克伴其他循環衰竭症狀和體征，常規抗休克治療效果不明顯;④有明顯的活動性出血是單獨使用肝素的禁忌症;⑤DIC晚期以纖溶亢進為主時，不宜使用肝素。

就本例患者而言，入住我院的第2天休克已糾正，手術切口滲血明顯減少，陰道流血量少且有血凝塊，PT、APTT較前縮短，反映纖溶的指標FDP、3P試驗、D-二聚體強陽性，考慮凝血-抗凝已趨於平衡，故停用肝素。

五、凝血因子補充

DIC患者血小板和凝血因子的補充，應在充分抗凝治療基礎上進行。尤其是在DIC早期，如未行抗凝治療而單純補充血小板及凝血因子，往往可加重病情。另外，凝血因子的補充不可過度，否則會加重凝血激活，補充的劑量主要根據出血症狀改善情況和實驗室檢測綜合分析。例如，纖維蛋白原的補充，以使血漿纖維蛋白原含量達到1.0 g/L以上為度。血小板的補充以PLT>20×109/L或活動性出血停止為目標。本例患者入院時為DIC中期，故在充分肝素抗凝基礎上及時補充血小板、纖維蛋白原、新鮮血漿及冷沉澱，控製出血。入院的第2天，Fg升至1.2 g/L，HGB 80 g/L，PLT 50×109/L，雖然PLT已高於20×109/L，但仍有少量出血，因此，給予紅細胞和血小板輸注並暫停使用纖維蛋白原和冷沉澱。

六、其他治療手段

既往文獻中提及的其他抗凝藥物(丹參、低分子右旋糖酐等)，由於缺乏足夠的循證醫學證據，而且有可能出現嚴重的過敏反應，因此不推薦使用。活化的蛋白C(APC)、抗凝血酶(AT)、組織因子途徑抑製物(TFPI)和重組活化凝血因子Ⅶ(rFⅦа)等治療手段對於DIC的療效，目前國際上尚存在較大爭議，國內也暫未推廣應用。

七、結語

由於導致DIC的病理機製不甚一致，誘發DIC的原發疾病各有特點，因此DIC治療方法和藥物選擇不能一概而論，需應用分層治療原則，根據DIC的不同病理分期，結合臨床表現和實驗室指標來綜合考慮。DIC患者往往凝血激活、凝血因子消耗和纖溶亢進中兩種或三種病理狀態並存，因此三個分期多存在一定交織而無絕對的界限，在治療上需緊密結合患者臨床過程及實驗室改變進行判斷並采取綜合措施。在DIC的治療原則中，去除誘因和治療原發疾病尤為關鍵，還包括抗凝治療、凝血因子的補充、抗纖溶治療及支持治療等。糾正凝血功能紊亂是緩解疾病的重要措施。肝素的使用和凝血因子的補充要注意掌握適應證和禁忌證。新的早期識別分子標誌正在探索，新的抗凝藥物處於研究的不同階段。製定標準、完善的治療方案任重而道遠。