近年來，FDA批準了多種直接口服抗凝藥(DOAC，又稱新型口服抗凝藥物NOAC)以用於卒中預防和靜脈血栓的治療。與傳統抗凝藥物相比，這類新型抗凝藥物有明顯的優勢。為進一步明確DOAC的定義、適應證、出血風險和適用人群，來梅奧診所的心髒病醫生Gayatri Acharya、Robert McBane和血液病醫生Ariela Marshall就DOAC這一熱門話題進行討論。

1.DOAC定義

Gayatri Acharya：

        大家好，我是來自梅奧診所的心髒病醫生Gayatri Acharya。今天我們將在此討論FDA近期頒布的DOAC藥物監測清單。很榮幸能邀請到我的兩位同事Robert McBane和Ariela Marshall加入今天的討論，歡迎兩位。今天我們由Marshall醫生開始，請您介紹一下DOAC的用途及FDA批準的適應證。

Ariela Marshall：

        我們說到DOAC類藥物時，通常是指若幹不同的藥物。其中一種是達比加群，它屬於直接凝血酶抑製劑。其他藥物則屬於直接Xa因子抑製劑，包括利伐沙班、阿呱沙班和依度沙班。

        我們將它們統稱為DOAC，因為它們全部是口服藥物。盡管它們的作用機製有所不同，但FDA批準的大多數適應證和使用方法是相似的。很多DOAC最初是在大型房顫臨床試驗中進行研究。如果你的患者因房顫而使用華法林預防卒中，那麼DOAC藥物也可以用於這類適應證，前提是患者罹患非瓣膜性房顫。

        第二個就是我所在的領域：靜脈血栓栓塞(VTE)疾病。DOAC可以用於VTE治療，無論是下肢的深靜脈血栓還是肺栓塞。第三種適應證是血栓預防，主要是用於骨外科手術(髖關節或膝關節置換)之後。此類藥物用於預防血栓時的劑量較低。

2.DOAC的差異

Dr Acharya：

        好的。McBane醫生，Marshall醫生剛才提到了不同的藥物，那麼這些藥物的區別是什麼呢?

Dr McBane：

        這是50年來我們第一次發現了無需直接監測的抗凝藥物(相比於華法林);這些藥物的第二個優點是它們與其他藥物及食物發生相互作用的可能性降低。因為在很多情況下，患者不得不使用很多其他藥物進行治療。在已有的4種DOAC中，也存在部分微妙的差異。例如2010年第一個被FDA批準的藥物達比加群主要是經腎代謝，所以腎損傷患者使用這一藥物時需要謹慎。然後是Xa因子抑製劑，比如Marshall醫生提到的阿呱沙班和依度沙班，它們代謝時對腎髒的依賴性較低，主要通過肝髒或腸分泌等途徑代謝。所以這些藥物間的一個主要差異就是代謝途徑的不同。

        所有DOAC的起效時間大致相同。在給藥後1~3小時內，它們就可以起到全麵的治療效果，這對近期剛剛完成重大手術的患者來說非常重要。我們應該知道，這些藥物可以在1小時內充分發揮的抗凝作用。

        這些藥物的半衰期較長，但也有不同程度的差異，總體而言在10~17小時之間。它們的療效也有差異。雖然有效性差異非常微妙，但出血率差異卻比較明顯。它們的大出血發生率與華法林更相似，部分藥物(例如阿呱沙班)的大出血發生率略低於華法林。作為一類藥物，所有DOAC跟華法林相比都有獲益，它們的安全性更好，這是它們能夠吸引醫生的重要一點。

3.DOACs vs 華法林

Dr Acharya：

        Marshall醫生，一直以來華法林都是臨床上的標準抗凝藥物，目前還有其他關於DOAC和華法林的對比研究嗎?

Dr Marshall：

        McBane醫生已經列舉了DOAC的很多優點，現在我們再討論其風險。其中一個主要問題就是口服可用性，例如跟低分子肝素(引起疼痛而且藥價昂貴)相比，口服起效藥物更易於使用。對於服用華法林時每隔幾天監測一次INR或INR頻繁變化的患者而言，無需監測的治療是很有吸引力的。因為日常活動或旅行較多的患者無法定期監測INR。

        就成本而言，個體與個體之間的保險覆蓋範圍不同，但總體而言DOAC比注射性藥物更廉價，但比華法林更貴。考慮到華法林給藥時的監測就診、護理及劑量改變，DOAC的整體成本可能更低。

Dr Acharya：

        當然，我知道這些藥物對很多醫生來說非常有吸引力。McBane醫生，您剛才提到了DOAC的出血風險，那麼跟華法林相比，這類藥物的出血風險如何?

Dr Robert McBane：

        考慮到有效性時，這些藥物和華法林相比並沒有特別大的優勢。這類藥物的主要優勢在於降低了顱內出血、大出血和其他來源出血的發生率。不幸的是，兩種藥物的消化道出血風險是不確定的。

        如果你的患者有消化道出血史，則達比加群和利伐沙班可能不是最佳選擇。實際上，數據顯示低劑量依度沙班的消化道出血風險低於華法林;阿呱沙班可能也略優於華法林治療。所以我們還是要說，DOAC的有效性可能與華法林相似，其主要優勢在於大出血的減少，我認為這是DOAC藥物的最大賣點所在。

4.逆轉DOAC相關出血

Dr Acharya：

        Marshall醫生，當患者使用DOAC後發生出血時，應該如何逆轉?

Dr Marshall：

        這類藥物剛剛獲批時我們也有很多疑慮，因為起初人們認為這類藥物引起的出血是不可逆的，而華法林相關出血則可用4因子凝血酶原複合物(PCC，數分鍾)或新鮮冰凍血漿(數小時)進行逆轉;若是連續輸注普通肝素引起的出血，則停止給藥及魚精蛋白能夠逆轉出血。很多藥物可以被輕鬆逆轉，所以最初的用藥恐懼可能是因為我們對新型藥物不夠了解。如果5~10年前一例服用達比加群的患者發生出血，那時我們知道該藥主要經腎代謝，就可以通過透析來清除患者體內的達比加群。新鮮冷凍血漿或PCC治療並不是特異性的逆轉方式。

        近期，達比加群終於迎來了它的特異性逆轉劑idarucizumab，這是種能夠與達比加群結合並將其轉移至體外的抗體，所以你可以把它想象成抗地高辛抗體Digibind。Idarucizumab能夠在數分鍾內將達比加群移出體外。多數臨床試驗關注的是實驗室終點，但那些以患者為中心的試驗發現發現它可以在很短的時間內起效。

        Xa因子抑製劑方麵，一種名為andexanet alfa的逆轉劑正在研究之中。同樣，初始臨床試驗的受試者均為健康人群，結果提示該藥能夠在數分鍾內逆轉Xa因子抑製劑的抗凝效果。近期的臨床試驗發現該藥的確可以有效應對緊急手術或外傷相關出血等情況。由於這都是些早期試驗，所以該藥在大樣本人群中的獲益尚待證實。andexanet alfa仍未得到FDA的批準，但已在籌備之中。我認為特異性逆轉劑將會使我們更加放心的處方DOAC，但與此同時我依然會處方Xa因子抑製劑，因為其出血風險確實低於華法林。

5.適用人群及用藥依從性

Dr Acharya：

        當然我們也應該將這些信息傳達給患者，因為他們經常問到這樣的問題。McBane醫生，您認為哪些患者比較適合使用DOAC呢?

Dr McBane：

        這個問題很好，答案也略顯複雜。我們首先要考慮的是哪些患者不需要DOAC。其實有很多患者多年來一直服用華法林，而且從未發生出血或血栓事件。經常有患者來問我們：我需要換用DOAC藥物嗎?答案是否定的。很多患者在服用華法林時表現良好，他們不介意INR監測或有家庭INR監測。對於這類人群，我們無需轉換治療。第二類不適用DOAC的人群是植入機械瓣的患者。極早期的2期臨床試驗發現，達比加群對機械瓣患者無效，這類患者需要接受華法林治療。

        除了上述情況以外，FDA批準的適應證是房顫和靜脈血栓栓塞。如果正在考慮使用DOAC的患者有陣發性房顫或慢性房顫，那問題就是該患者選用哪種DOAC藥物是最好的。比如患者是缺血高危但出血風險較低的年輕個體，那麼達比加群是合理的選擇。

        對於可能發生外周(肱動脈或膕動脈)栓塞的患者，ROCKET-AF的證據明確支持其選擇利伐沙班治療。另一方麵，如果患者是出血風險較高的老年個體，則阿呱沙班是合理的選擇。在處方這些藥物時，醫生必須向患者強調用藥的依從性。對於工作生活繁忙(無法一天兩次給藥)的個體，一天一次給藥的利伐沙班或依度沙班會是合理的選擇。

        用藥依從性其實是一個非常重要且值得醫生關注的問題。我們首先要考慮的是，長期服用華法林者進行INR監測時遭受多少痛苦，這會使患者的用藥積極性受挫;但同時監測INR能夠幫助醫生改善患者依從性。如果患者就診時的INR是1，則醫生無需質疑患者是否在服用藥物。使用新型藥物時，醫生無需通過定期監測來檢查用藥依從性，但必須保證患者按處方取藥和服藥。歐洲指南推薦醫生每季度都對患者進行隨訪、計數藥片，甚至是跟患者簽訂書麵文件來督促其用藥。最糟的情況就是房顫患者因未按時服藥而新發卒中至急診就診。因為缺少了INR監測，醫生更加應該頻繁的聯係患者，確保其取藥和用藥。

Dr Acharya：

        Marshall醫生，從血液病角度來講，哪類患者比較適合DOAC藥物呢?

Dr Marshall：

        這問題很重要。我們見過很多深靜脈血栓(DVT)或肺栓塞(PE)患者。美國胸科醫師協會(ACCP)指南推薦，DOAC是治療DVT和PE的優選起始藥物，但部分患者群體不適合DOAC。其中一類就是抗磷脂抗體綜合征患者。這是種非常容易引發血栓的疾病。曾有報告稱抗磷脂綜合征患者服用DOAC後仍發生複發性血栓，所以目前更傾向於為這類患者選擇華法林。

        另一群體是發生VTE的癌症患者。約20%的VTE與癌症相關，因此這是個不容忽視的群體。正在進行的華法林 vs 低分子肝素研究顯示，低分子肝素是治療癌症相關靜脈血栓的優選藥物，還有很多正在進行的試驗在對比DOAC和低分子肝素。研究發現，DOAC在癌症中的有效性與華法林相似，但因為低分子肝素仍是優選藥物，所以我們還需等待未來試驗的DOAC相關證據。

        最後一種情況是妊娠人群的VTE。顯然，華法林禁用於妊娠人群，除非是植入機械瓣的特殊患者。但我們通常會使用低分子肝素，目前臨床上還沒有關於妊娠女性的試驗數據。此類情況禁用DOAC藥物，因為還沒有相關的證據。妊娠人群使用DOAC的開放性研究必須對產婦和嬰兒的結局進行追蹤，至少目前還不推薦妊娠人群使用DOAC。

Dr Acharya：

        非常好，今天的討論非常精彩。再次感謝兩位的分享。