約四分之一的肺腺癌患者被檢出KARS突變，這類患者預後較差，而且與普通NSCLC患者人群相比較，KRAS突變患者可能對化療不應答。

        KRAS突變通過激活下遊信號通路包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路含MAPK激酶(MEK)，導致腫瘤發展和生長。

        近期，一項發表在JAMA雜誌上的新研究提示，對之前已治療的晚期KRAS突變非小細胞肺癌(NSCLC)患者來說，與單獨應用多西他賽比較，selumetinib聯合多西他賽未能提供任何顯著獲益。

        研究員Pasi A.Jänne教授(波士頓Dana-Farber癌症研究所)指出，KRAS突變型肺癌在驅動基因亞型中所占的比重最大，但至今無有效的靶向治療。

背景

        Selumetinib是一種口服、強效、選擇性MEK抑製劑，理論上可通過調控Ras-Raf-MEK-ERK通路中關鍵蛋白激酶MEK水平來抑製KARS突變型腫瘤的生長。

        之前一項隨機II期研究提示，在87例KRAS-突變晚期NSCLC患者中，selumetinib聯合多西他賽作為二線治療方案，可以顯著改善患者的中位無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)和總生存期(OS)。

        這些令人鼓舞的結果促使了III期selumetinib聯合治療評估(SELECT-1)試驗的開展。

主要研究

        SELECT-1試驗一項多中心、隨機III期試驗，包括510例患者，中位年齡61.4歲。

        其中，251例患者接受selumetinib聯合多西他賽，254例患者接受安慰劑聯合多西他賽。

主要結果

        結果顯示，在這兩個治療組中，中位PFS和OS並無顯著差異。

        中位PFS在selumetinib+多西他賽組是3.9個月，安慰劑+多西他賽組為2.8個月。

        Selumetinib+多西他賽組的中位OS是8.7個月，安慰劑+多西他賽組的OS是7.9個月。

        Selumetinib+多西他賽組和單獨多西他賽組的客觀緩解率分別為20.1%和13.7%。

        兩種藥物聯合方案的中位緩解持續時間是2.9個月，單獨多西他賽的中位緩解持續時間為4.5個月。

        與單純多西他賽(45%)相比較，≥3級的不良事件在selumetinib+多西他賽組較為頻繁(67%)。

        研究人員解釋說，與II期試驗相比較，在這項研究中接受安慰劑+多西他賽的患者表現更好，可能是由於SELECT-1試驗的所有患者被提供預防性G-CSF管理。對這類患者人群而言，這種做法不屬於多西他賽單藥治療常規臨床實踐。

評論

        在一份隨刊社論中，Jacob Kaufman教授和Thomas E.Stinchcombe教授(美國杜克大學)指出，早些時候的II期試驗和目前的這項III期試驗的結果差異可能是臨床獲益僅發生在某些表現良好遺傳或信號環境的腫瘤子集中。而且，其他突變的存在或者各種信號通路的相對活性也可能影響對MEK抑製劑的響應。

        MEK抑製劑在這種腫瘤亞型中可能是一種可行的策略，但是其他候選藥物可能比selumetinib更有效。再或者，MEK抑製劑聯合其他靶向治療可能比聯合多西他賽觀察到更多的協同效應。

        評論專家補充道，靶向治療的發展對KRAS-突變型NSCLC患者的未來管理至關重要，而且為其他攜帶KRAS突變的實體惡性腫瘤提供了一種可能的治療途徑。

        參考文獻：Selumetinib Plus Docetaxel Compared With Docetaxel Alone and Progression-Free Survival in Patients With KRAS-Mutant Advanced Non–Small Cell Lung Cancer：The SELECT-1 Randomized Clinical Trial，JAMA. 2017;317(18):1844-1853