三叉神經痛(trigeminal neuralgia，TN)是一種常見的慢性疼痛，在我國TN的人群患病率為182人/10萬，年發病率為3～5人/10萬，發病年齡在28～89歲，70%～80%病例發生在40歲以上。
根據其他國家的統計數據，TN的年發病率比我國更高，在荷蘭TN年發病率約為12.6人/10萬，而在英國這個數字上升至27人/10萬。國際疼痛學會(IASP)對TN的定義是在三叉神經分布區內突發的嚴重刺痛，呈陣發性，曆時數秒至數分鍾;呈周期性，在間歇期無症狀。
根據不同的病因TN可分為原發性、繼發性兩種。目前針對原發性TN發病機製較為廣泛接受的學說有“微血管壓迫學說”，因三叉神經根解剖位置上臨近橋腦小腦角，此處的神經纖維是一段長約數毫米無髓鞘包繞的裸區，故該區域易受到搏動性血管的壓迫而產生疼痛。雖然目前已有多中心的研究證實微血管解壓術是治療TN的最有效且持久的方法之一，此種治療方法能夠治愈約95%的TN病人，且對於微血管壓迫究竟是如何造成TN的機製仍不清楚。
目前針對TN的主要治療方法有藥物治療、射頻熱凝、半月節球囊壓迫、立體定向放射外科和微血管減壓手術等，但治療效果顯著不同。近年來，隨著分子生物學領域的發展，有關TN的分子生物學發病機製的研究成果日新月異，在此基礎上發展針對病因特異性的靶向治療，可以使更多的TN病人受益。本文從該領域的實驗和臨床研究進展方麵進行綜述，旨在為今後開展TN特異性的診斷及精準化治療提供有益的指導。
一、實驗研究進展
(一)降鈣素基因相關肽的變化
降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)是一種由降鈣素基因表達的生物活性多肽，其主要在三叉神經節(trigeminal ganglion，TG)和脊髓背根神經節等處的神經胞體內合成，廣泛分布於腦內及與體表感覺有關的脊髓背角和初級傳入纖維，參與機體功能的調節。CGRP在人體內的各個係統如神經係統、心血管係統、消化係統、呼吸係統及內分泌係統中均參與機體功能的調節。現已有研究證實其存在於三叉神經的分支中，對於各種外界疼痛刺激做出反應。
當刺激衝動傳入或者變化時，CGRP水平可能會上升，從而降低了相關區域的疼痛閾值，引起TN的發作。在Evans等進行的實驗中，建立大鼠頦神經的慢性縮窄性損傷(chronic constriction injury，CCI)模型後21天檢測到其皮膚的神經生長因子(nerve growth factor，NGF)水平較造模前大幅提升，同時伴有CGRP水平的顯著增高。Wang等證實TN會增加腦缺血模型大鼠平均動脈壓和血漿中CGRP水平。Michot等證實對ION-CCI大鼠模型頻繁地注射CGRP受體抑製劑MK-8825會使大鼠的機械痛覺敏感顯著降低，表明CGRP受體抑製劑可能成為治療TN的方法之一。
(二)P物質的變化
P物質(substance P，SP)是一種廣泛存在於中樞神經係統和周圍神經係統內的速激肽(tachykinin，TK)，其與神經激肽-1(neurokinin-1，NK-1)受體結合後介導痛覺的產生。NK-1受體屬於G蛋白偶聯受體，主要在脊髓背根神經節的胞體合成，然後被運送到末梢發揮作用。NK-1受體密集分布於脊髓背角淺層，介導傷害性信息向中樞傳遞。NK-1受體也分布於外周組織、血管內皮細胞、肌細胞、胃腸道、泌尿道以及肺、甲狀腺和免疫細胞等部位。
SP在神經病理性疼痛中起重要作用。有研究表明SP可增強脊髓背角傷害性神經元放電，作用於突觸後神經元使突觸後膜發生離子通透性變化及電位改變，激活傷害性感受神經元，從而傳遞痛覺信息。近期Costa等的研究中指出，ION-CCI模型大鼠在成功模擬TN後，機械性痛覺異常產生並伴有部分神經髓鞘再生及神經膠質細胞增殖，在三叉神經末梢處還觀察到SP的顯著性表達。Fernanda等通過大鼠ION-CCI模型發現，當術後4天給予TN組大鼠NK-1受體特異性拮抗劑後，熱痛覺敏感現象被逆轉，而假實驗組大鼠注射同樣的拮抗劑或生理鹽水後卻並沒有產生相似的作用，說明SP的特異性拮抗劑可能阻止甚至逆轉TN的發展過程。
(三)鈣離子通道α2δ的變化
鈣離子通道α2δ(calcium channelα2δ，Cavα2δ)是電壓門控鈣離子通道的一個結構亞單位，是其功能表達的重要組成部分，目前已發現的四種基因編碼亞型分別為Cavα2δ1，Cavα2δ2，Cavα2δ3和Cavα2δ4。不同亞型在體內各組織的分布不同，在神經元的不同部位分布也不一樣。研究表明神經病理性疼痛模型中與周圍神經損傷關係最密切的是Cavα2δ1亞型。
張霞等采用蛋白印跡雜交法測定ION-CCI大鼠的TG、三叉神經脊束核尾側亞核及C1C2脊髓背側角組織中Cavα2δ1蛋白濃度，結果顯示神經結紮組大鼠術後第15天TG和C1C2脊髓背側角中Cavα2δ1表達明顯上調，說明Cavα2δ1可能參與了大鼠TN的發生發展。
近年來Li等的研究也證實，在ION-CCI模型大鼠的C1C2脊髓背側角中Cavα2δ1的表達增加。Cavα2δ1的增加可促進異常興奮性突觸的形成，使脊髓中樞神經元敏感化，從而進一步導致病理性疼痛狀態的形成，這可能是其引起機械性疼痛過敏的深層機製。而Cavα2δ1的抑製劑加巴噴丁則可以逆轉這種痛覺過敏現象，為治療TN提供了有效的靶點。
(四)腫瘤壞死因子-α的變化
腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)是一種促炎性細胞因子，最早在患有內毒素血症的大鼠血清中發現，並被認為具有對抗腫瘤活性的作用。直到1987年研究人員才逐漸注意到它在中樞神經係統中的作用。國外學者曾提出，在TN的發病機理中，TNF-α、白介素-1(interleukin-1，IL-1)和白介素-6(interleukin-6，IL-6)作用於TG、神經末梢並產生相應的免疫反應是重要的機製之一。
這些炎症因子會導致神經元敏感性升高，可能進一步介導疼痛的產生，並影響疼痛信息的傳遞。近年來，有學者經眶下孔注射TNF-α及IL-1β可使大鼠產生類似TN的症狀和病理學變化，成功製造了大鼠TN模型，進一步證實炎症因子在TN發病機製中的作用。
(五)穀氨酸的變化
穀氨酸(glutamate，Glu)是人體內分布廣泛的興奮性神經遞質，來自外界的傷害性刺激經Glu能神經末梢傳至TG神經元，作用於三叉神經脊束核尾側，參與痛覺信息的傳遞。有研究顯示在200倍光鏡下圖像分析儀顯示ION-CCI大鼠模型延髓內Glu陽性密度值及陽性胞體計數明顯高於假手術組，提示Glu含量增多並與各型Glu受體發生作用，這可能是導致TN產生的原因之一。
近年來胡秀敏等的研究中，通過皮下注射硝酸甘油構建TN模型後，應用免疫組化技術檢測大鼠TG內Glu含量，結果較對照組有顯著增多，且主要分布在TG表層。而經過辣椒素處理後的TN組大鼠TG細胞內Glu表達明顯低於對照組，推測辣椒素可導致初級痛覺傳入C纖維潰變，從而緩解TN，且三叉神經的痛覺纖維可能位於TG表層。
(六)嘌呤類受體的變化
嘌呤受體分為P1和P2受體兩大類。P1受體主要由腺苷激活，屬G蛋白偶聯受體家族，P2受體分為配體門控離子通道家族的P2X受體和G蛋白偶聯受體家族的P2Y受體兩種亞型。三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)不僅是一種儲能物質，還可作用於體內的嘌呤受體。當嘌呤受體被細胞外ATP激活後誘發內向跨膜離子流，使傷害性疼痛神經末梢細胞去極化、電壓門控鈣離子通道激活、鈣離子內流激活初級傳入神經元從而激活痛覺通路。
Kawaguchi等發現P2Y12受體在大鼠TG中有表達，並且通過環腺苷酸能依賴通路向細胞內釋放Ca2+，參與痛覺的調製。Nakai等研究發現ION-CCI製造的TN大鼠模型中，實驗組中的P2X4受體表達明顯高於假手術組，尤其是在TG、頸髓及ION處。而經過P2X4受體表達抑製劑幹預後，實驗組的疼痛閾值較未治療的對照組有明顯提高。趙莉莉等利用免疫組化方法測定大鼠TG神經元中P2X2/3的表達情況，結果發現造模後不同時間點ION-CCI組大鼠手術側P2X2/3表達量均明顯高於正常對照組，提示TG神經元中的P2X2/3可能參與了TN的誘發、痛覺傳遞過程。
熊偉等測定ION-CCI大鼠TN模型的機械痛閾，並觀察P2X3受體特異性拮抗劑A-317491對ION-CCI大鼠機械痛閾的影響，結合免疫組織化學、原位雜交、蛋白印跡、RT-PCR等方法觀察大鼠TG中P2X3受體的表達變化，結果TN組大鼠手術側ION區域機械痛閾明顯降低，拮抗劑組大鼠手術側ION區域機械痛閾與假手術及生理鹽水組沒有顯著性差異，且P2X3受體的表達較TN組明顯降低，說明P2X3受體特異性拮抗劑A-317491對P2X3受體介導的TN有一定抑製作用。
二、臨床研究進展
目前由於臨床研究技術以及涉及醫學倫理所限，針對TN病人分子生物學領域的臨床研究並不是很全麵。最早在上個世紀就有學者利用熱凝技術刺激病人的TG，從而引發TN，並測量其頸外靜脈血中的SP和CGRP的含量，結果熱凝刺激致TN並伴有麵部潮紅的病人，其血中SP和CGRP都較刺激前有所增加。且在16名TN病人的腦脊液中檢測神經肽類物質SP和生長抑素，結果顯示SP較發作前明顯增加而生長抑素則降低。SP的增加可能使三叉神經血管係統產生了神經源性炎症，從而進一步導致三叉係統神經功能的紊亂。
之後王利力等進一步探討了TN病人疼痛發作時血液CGRP濃度與疼痛強度的關係，選取46例TN病人，測定疼痛時患側頸外靜脈血及治療後患側頸外靜脈血中CGRP的含量，並以35名健康成人頸外靜脈血中CGRP的含量作為正常對照，將疼痛強度評分與局部血液CGRP含量進行相關分析。結果顯示TN組病人的CGRP濃度在治療前較治療後及正常對照組均有明顯的增多，表明局部血漿中的CGRP濃度與三叉神經痛痛覺強度存在正相關關係，局部血液CGRP含量可作為一種疼痛強度的客觀描述指標。
劉曉榮等選取40例TN病人進行觀察，同期的40名健康人員作為對照。采集兩組的空腹靜脈血進行離心處理，然後通過酶聯免疫吸附法進行血清SP、IL-6及前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)檢測，發現實驗組的血清SP、IL-6及PGE2水平均高於對照組，同時疼痛程度較重者的檢測水平高於疼痛較輕者，差異有統計學意義。因此認為SP、IL-6及PGE2對於TN病人的疼痛診治均有一定的指導意義，故臨床檢測價值較高。臨床上也有用治療帶狀皰疹後神經痛的普瑞巴林用於TN病人，治療後病人血清中SP和CGRP均呈下降趨勢，取得顯著的療效。
相似的結果也出現在吳信真等利用治療皰疹相關神經痛的加巴噴丁治療的TN病人中，在治療後病人血漿中β-EP含量呈上升趨勢，而SP物質顯著減少，治療效果顯著。在近期Qin等的研究中，比較了20例TN病人血漿中及腦脊液中的CGRP、SP以及VIP較對照組均有明顯增高，而β-EP含量則顯著降低。
三、前景與展望
由於三叉神經的解剖複雜、臨床研究受到限製等原因，目前對原發性TN還沒有明確的病因學解釋。但綜上所述，TN的發生會造成體內多種神經生物肽類物質、炎症介質以及疼痛相關受體等變化，而針對此種變化與TN發病機製的相關性研究還有待進一步的基礎實驗證實，現在臨床上已經開展了針對相關肽類物質變化的研究，相信會為TN的精準化醫療方案奠定基礎。今後進一步深入的實驗和臨床研究將可能使針對TN相關神經生物肽靶向治療成為可能。最終隨著TN發病機製的明確、分子生物學研究的進展、檢測技術水平的提高，將會實現對於TN病人更加有效的靶向性治療。
