原發性肝髒淋巴瘤(PHL)是一種極其罕見的結外淋巴瘤，目前尚無統一的診治標準。其臨床表現無特異性，容易與肝炎、肝髒原發和繼發性腫瘤混淆，病理為診斷的金標準。通常認為該病的治療與其他部位的結外淋巴瘤相似，應作為全身疾病來考慮，宜采用包括手術、化療、放療等在內的綜合治療模式。現通過1例原發性肝髒彌漫大B細胞淋巴瘤患者，對這一疾病進行討論。
一、病例資料
一般資料：
患者男，33歲，主因"右上腹疼痛伴乏力、食欲不振1個月"就診當地醫院，彩色超聲及CT均提示肝內占位性病變。
病情檢查：
後就診於我院，彩色超聲示：肝髒15 cm×10 cm×16 cm巨大實性占位，占據肝髒整個S1段及部分S4、S8段，肝中靜脈位於占位其中，明顯擠壓下腔靜脈，致血液回流明顯受阻;惡性占位可能。頸胸腹盆CT(圖1A)示：肝右葉見不規則腫塊影，大小約13 cm×15 cm，平掃邊界模糊，密度欠均，CT值約48 Hu，+Ce三期掃描CT值分別約57、70、76 Hu，強化密度不均，門靜脈右支受壓，顯示欠清，頸部、胸部、後腹膜及雙髂區未見明顯腫大淋巴結。實驗室檢查血常規及肝、腎功能大致正常，乳酸脫氫酶(LDH)847 U/L。消化道腫瘤標誌物：組織多肽抗原(TPA)2.62 ng/ml，組織多肽特異性抗原(TPS)225.75 U/L，甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)均陰性。肝炎病毒檢測陰性。彩色超聲引導下肝穿刺活組織檢查，病理結果符合B細胞NHL，傾向DLBCL。免疫組織化學示：Hepatocyte-，GPC-3-，CK19-，Ki-67約90%陽性，AE1/AE3-，CD3-，CD20+，CGA-，Syn-，Vimentin-(圖2)。骨髓形態學、流式細胞術及骨髓活組織檢查均未見明顯異常。
圖1 一例原發性肝髒淋巴瘤患者影像學檢查結果
診斷：
(肝髒)NHL-彌漫大B細胞型，ⅠEXA期，年齡調整國際預後指數(aaIPI)評分1分。
圖2 一例原發性肝髒淋巴瘤患者病理圖片
治療及預後：
予以R-CHOP方案化療1個周期，因經濟原因改為CHOP-E方案化療3個周期，CT示第二肝門區低密度腫大，約5.5 cm×4.8 cm，評估達部分緩解，繼續予以CHOP-E方案化療2個周期，PET-CT見第二肝門水平肝實質內低密度病變，約5.3 cm×4.8 cm×3.8 cm，無脫氧葡萄糖(FDG)攝取(圖1B);評估達完全緩解，繼續予以CHOP-E方案化療2個周期。治療結束半年，患者定期複查CT，病灶幾乎消失(圖1C)，至截稿時無病生存。
二、診治難點及啟示
診斷難點：
(1)PHL臨床表現無特異性，早期易誤診;
(2)PHL的治療;
(3)利妥昔單抗及PET-CT的應用是否改變了放療在早期伴大包塊DLBCL中的地位。
啟示：
(1)對於影像學考慮為PHL的肝髒彌漫性增大及肝占位的患者，應盡早行肝髒穿刺活組織檢查明確診斷;
(2)製定PHL治療方案時應根據病理類型、病灶大小及分布選擇最佳治療方案;
(3)利妥昔單抗時代對於早期伴大包塊DLBCL患者是否放療存在爭議，但若PET-CT評估陰性則可考慮不給予放療。
三、臨床討論
病因及臨床表現：
結外型淋巴瘤是指發生於淋巴結外淋巴組織或器官的惡性淋巴瘤，約占全部惡性淋巴瘤的30%，最常累及的部位為胃腸道、皮膚、鼻咽等。PHL臨床症狀主要由肝浸潤引起，病變局限於肝內，早期無淋巴結、脾、外周血、骨髓及其他結外器官受累。PHL極為罕見，病因尚不明確，國內報道的病例多為乙型肝炎病毒(HBV)陽性和(或)有慢性肝炎、肝硬化病史者。國外資料表明40%~60%的PHL患者存在丙型肝炎病毒(HCV)感染。也有人提出PHL與人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、原發性膽汁性肝硬化、係統性紅斑狼瘡等免疫缺陷病有關。還有研究發現PHL與遺傳性黑色素沉著病有關。
PHL可發生於任何年齡，以中年男性患者多見，平均發病年齡為50歲。常見症狀有上腹部不適、腹脹、腹痛、發熱、消瘦、乏力、惡心等非特異性臨床表現;肝功能常正常或輕度異常，主要是LDH和穀氨酰轉肽酶、堿性磷酸酶升高;AFP和CEA常正常;B型超聲下可見低回聲病變或混合回聲腫塊，部分病例病變近乎為無回聲。CT平掃可表現為單發或多發結節或腫塊，呈低密度，多數邊緣清楚，單發較大者可呈分葉狀，多發結節呈類圓形，病變較大者可見中心壞死。PHL為乏血供腫瘤，增強後動脈期病灶無明顯強化或輕度強化，壞死區無強化，門脈期、延遲期輕度強化或邊緣強化，或雙期均不強化，門脈期病灶輪廓顯示最清楚。彌漫型PHL平掃肝髒體積增大，密度普遍減低，類似脂肪肝，增強CT無明確腫塊或結節。Apicella等認為增強掃描腫瘤內部或邊緣貫通連續的血管影，即"血管漂浮"征是本病的特征性表現。徐祖良等認為"血管漂浮"征的產生原因可能是結外淋巴瘤起源於髒器的間質，腫瘤跨越或沿髒器解剖結構生長，而腫瘤內原有的解剖結構殘留。
診斷：
PHL臨床表現缺乏特異性，很難與肝髒其他良、惡性疾病鑒別，誤診率高，但略顯獨特的影像學特征也為PHL與表現為肝內結節或腫塊的其他常見及少見腫瘤與非腫瘤占位病變如原發性肝癌(HCC)、膽管細胞癌、肝轉移癌、肝膿腫等病變提供了初篩的依據。鑒別診斷如下：
(1)HCC大多數血供豐富，動態增強典型者病灶呈快進快出型強化，結節型假包膜出現率高，常伴有門靜脈或肝靜脈癌栓。
(2)膽管細胞癌多見於肝左葉，常伴有鄰近肝髒萎縮，肝內膽管擴張，增強動脈期病灶無明顯強化，門靜脈期及延遲期強化，PHL無上述特點。
(3)肝髒轉移瘤常有原發腫瘤病史，較常見的為胃腸道、肺和乳腺上皮來源的惡性腫瘤，病灶往往為多發結節灶，大小不一，散在分布，典型表現為"靶征"或"牛眼征" ，增強後呈厚壁環形強化，邊界較清楚，結合病史較容易診斷。
(4)肝膿腫患者臨床症狀明顯，病程急，多有高熱、白細胞升高。典型肝膿腫平掃表現為低密度，膿腫壁明顯強化。
病理是診斷PHL的金標準，手術活檢後組織為最佳，但手術創傷大、耗時長，且部分患者因瘤體巨大或呈彌漫性分布而不宜手術，對於此類患者，若影像學檢查疑似PHL，可采用超聲引導下穿刺活組織檢查明確診斷。超聲引導下的穿刺活組織檢查是安全而有效的臨床操作，準確率達85%，且通過細針穿刺活組織檢查而誘發腫瘤轉移率極低，為0.005%。本例患者CT表現為肝內單一巨大不規則腫塊影，平掃邊界模糊，密度欠均，輕度強化，無包膜，門靜脈右支受壓，隱約可見"血管漂浮"征，符合PHL影像學改變，後彩色超聲引導下穿刺活組織檢查獲得病理明確診斷，使患者受益。
現推測PHL起源於肝內枯否細胞和惡性轉化的淋巴細胞，有別於常見的全身淋巴瘤累及肝髒。PHL大體病理分型與肝髒常見腫瘤類似，大致可分為3型，(1)單發結節/腫塊型;(2)多發結節型：肝內多發大小不等結節;(3)彌漫型或肝大型：病變無明確邊界，無明確的結節或腫塊。鏡下可見瘤細胞呈結節狀或彌漫性生長兩種模式。在結節狀生長模式中，瘤細胞呈破壞性生長，瘤組織內沒有門脈管道結構。在彌漫性生長模式中，肝髒結構被保存下來，且可見瘤細胞浸潤門脈結構，也可以沿著肝竇狀隙擴展生長。HE染色可見瘤細胞呈圓形或類圓形，細胞質較豐富，核大不規則，核膜清楚並紅染，異型明顯，病理性核分裂明顯，肝竇可有明顯浸潤，周圍肝組織彙管區內也可見瘤細胞浸潤。免疫組織化學染色無特異性。
治療：
目前PHL尚無標準治療方法。通常認為該病與其他部位的結外淋巴瘤治療相似，應作為全身疾病來考慮。宜采用包括手術、化療、放療等在內的綜合治療模式。
(1)手術可切除病灶或減輕瘤負荷，減少淋巴瘤的致死性並發症，且可明確診斷，為術後化、放療提供依據。對於瘤體小且局限的病灶，可選擇手術切除;
(2)PHL是一種對化療敏感的疾病，尤其是對於術前檢查明確診斷為PHL或病灶巨大、彌漫、手術切除困難者可接受多藥聯合化療。
(3)放療在PHL中很少被采用，多為個案報道。對於病灶局限的原發性肝黏膜相關性淋巴瘤患者或不宜化療的患者，行局部放療可能是較好的治療方法。本例為原發肝髒DLBCL，化療敏感，且瘤體巨大不易放療，故予以R-CHOP及類似方案化療6個周期，PET-CT示局部仍有5.3 cm×4.8 cm×3.8 cm陰影，但無FDG攝取，評估為完全緩解。
利妥昔單抗前時代對於早期伴巨大包塊的DLBCL患者推薦化療後輔以局部放療，可有效提高無病生存(DFS)及無失敗生存(FFS)率。利妥昔單抗時代對於早期伴巨大包塊的DLBCL患者是否需要接受放療存在爭議。
