濾泡淋巴瘤(FL)是起源於濾泡生發中心的惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。FL通常無法治愈，需要多線治療，中位生存時間超過10年。隨著新藥物的不斷問世，FL的治療模式正在發生改變。現就2016年第58屆美國血液學會(ASH)年會上有關FL治療的主要研究進展概述如下。

一、FL的一線治療

1. 誘導治療

        利妥昔單抗(RTX)是FL治療的重要藥物，歐洲一項多中心的Ⅲ期臨床試驗對比了RTX皮下注射(RSC)或RTX靜脈注射(RIV)聯合化療治療初治FL的療效。410例FL患者隨機入組。所有患者第1周接受RIV 375 mg/m2;第2~8周每3周接受RIV 375 mg/m2或RSC 1400 mg。隨後患者每8周接受一次RIV或RSC維持治療直至2年。結果顯示兩組患者獲得相似的客觀緩解率(ORR)、總生存(OS)時間和無進展生存(PFS)時間，且安全性相當。RSC可在6 min內注射完畢，可降低患者的治療費用並節約醫療資源。RSC聯合其他口服藥物進行治療，則可降低住院率。

        針對中晚期需要治療的FL患者，GALLIUM Ⅲ期臨床試驗對比RTX與GA101聯合化療(CVP、CHOP、苯達莫司汀)，以及RTX與GA101維持治療的療效和安全性。1 202例患者被納入該臨床試驗，初步結果顯示：GA101組3~5級不良事件發生率較RTX組稍高。兩組的完全緩解(CR)率和部分緩解(PR)率相似。但在中位隨訪34.5個月後，GA101組較RTX組的疾病進展或死亡風險降低34%。盡管兩組的中位PFS時間均未達到，但根據HR估算，GA101組的中位PFS時間比RTX長1.5倍。另外，GA101組患者化療中期和結束時外周血和骨髓中微小殘留病灶(MRD)陰性的患者比例均高於RTX組。提示基於GA101的誘導方案能更快速且有效的清除腫瘤細胞。由此認為GA101聯合化療可作為有治療指征的中晚期FL的標準一線治療。

        一項90Y替伊莫單抗(90YIT)治療初治FL的多中心Ⅱ期臨床試驗更新了5年隨訪的結果。59例中晚期初治FL患者接受RTX聯合90YIT(RTX 250 mg/m2，-7天、0天;90YIT 15 MBq/kg，0天)。6個月後，CR+不確定的完全緩解(CRu)率為56%，PR率31%。中位隨訪5年，獲得CR的患者，57%仍無進展。中位PFS時間為2.6年。5年OS率為80%。治療常見不良反應是血栓和白細胞減少，非血液學毒性未超過Ⅱ級。提示90YIT可作為不能耐受或不願接受化療FL患者的治療方案。

        另一項研究中，39例中晚期FL患者被納入BR方案聯合90YIT治療的臨床試驗，治療分為2個階段，第1階段：375 mg/m2RTX，一周後開始4個周期BR(B 90 mg/m2，第1、2天，RTX 375 mg/m2，第1天);第2階段：獲得CR或PR患者，BR完成後6~12周接受90YIT鞏固治療。第1階段完成後56%患者達到CR或CRu，ORR為97%。完成第2階段治療後，63%的第1階段達到PR的患者獲得CR，19%在隨訪過程中獲得CR。中位隨訪2.5年，24個月的PFS率為80%。提示BR誘導緩解後，使用90YIT鞏固治療是FL安全有效的一線方案。

        SAKK 35/10隨機對照試驗同期比較了RTX單藥治療與RTX聯合來那度胺(R2)方案的療效。154例初治FL患者被隨機分配接受RTX(375 mg/m2，第1~4周、第12~15周)或RTX(用法同上)聯合來那度胺(15 mg/d，第1次RTX給藥前14 d至最後1次RTX給藥後14 d)。結果顯示，中位隨訪3.1年後，R2組獲得較長的PFS時間(中位PFS未達到比2.3年)、CR持續時間(中位CR持續時間未達到比2.3年)，以及較高的30個月CR率和至下一次治療時間。但生存差異仍需更長時間的隨訪。

        依魯替尼(Ibr)聯合RTX治療複發、難治FL已取得較好的療效。一項關於Ibr+RTX治療初治FL的研究也有初步結果。第1組60例患者口服Ibr 560 mg/d，4周，同時每周1次RTX 375 mg/m2，4次;第2組20例患者口服Ibr 560 mg/d，8周，同時RTX 375 mg/m2每周1次，8次。第1組中位隨訪22個月，ORR為85%。第2組中位隨訪15個月，ORR為75%。兩組的中位PFS和OS時間均未達到。12個月PFS率分別為87%和77%，12個月OS率分別為98%和100%。兩組患者耐受良好。提示Ibr聯合4個周期RTX治療初治FL可獲得高ORR率。

        美國西南腫瘤協作組開展了CHOP方案聯合RTX(CHOP-R)及CHOP方案聯合131I放射免疫療法(CHOP-RIT)治療中晚期FL的研究。早期結果顯示，CHOP-R和CHOP-RIT組患者CR率分別為40%和45%，2年PFS率分別為76%和80%，2年OS率分別為97%和93%。此研究組在今年更新了隨訪數據。中位隨訪9.6年，10年PFS率CHOP-R組為42%，CHOP-RIT組為57%。與CHOP-R組相比，繼發骨髓增生異常綜合征/急性髓係白血病(MDS/AML)在CHOP-RIT組更常見，相對危險度為2.2。在獲得緩解的患者中，CHOP-R組和CHOP-RIT組複發率分別為51%和38%。但兩組OS無差異，且CHOP-RIT組中致死性MDS/AML發生率更高。故本試驗仍需更長時間的隨訪來進一步評估CHOP-RIT的安全性和療效。目前CHOP-RIT無法取代CHOP-R成為FL一線治療方案。

        除外，部分新藥如177Lu標記的CD37結合IgG1抗體(betalutin)、RTX生物仿製藥CT-P10、GP2013等針對初治FL的臨床試驗也正在開展，並取得不同程度的結果。

2. 維持治療

        已有研究顯示，接受含RTX化學免疫治療的FL患者達CR或PR後，使用RTX維持治療可顯著延長PFS時間。本屆ASH年會上，丹麥學者回顧分析了1037例一線接受RTX聯合化療患者的預後，其中481例患者接受RTX維持治療。中位隨訪6.3年。所有患者5年OS率為86%，RTX維持組較未接受RTX維持治療者OS時間延長。提示接受一線化學免疫治療後RTX維持可延長患者生存時間。

二、複發、難治FL的治療

1. 造血幹細胞移植

        FL患者在首次複發或轉化後使用高劑量化療與自體幹細胞移植(ASCT)可延長PFS和OS時間，但不能治愈。清髓性同種異基因移植(MT)可延長患者PFS時間，但顯著增加非複發死亡(NRM)風險;與MT相比，非清髓性移植(NMT)具有更高的複發率，特別是對於高複發風險患者。西班牙的一項單中心研究納入40例接受過多線治療的FL患者，先進行ASCT後進行NMT，4例患者在ASCT後對大包塊進行放療。ASCT和NMT間隔中位時間138 d。7例(18%)發生急性移植物抗宿主病(GVHD)，29例(73%)發生慢性GVHD，5例(8%)出現NRM。生存的患者中位隨訪時間8年，3、5年OS率均為95%，8年OS率為82%。3、5、8年PFS率分別為92%、89%和80%。NRM和8年複發率分別為18%和6%。研究結果顯示，ASCT聯合NMT治療複發、難治FL顯示出了卓越的療效。雖然慢性GVHD的發生率很高，但治療安全性的和患者耐受性良好。

        意大利一項針對複發、難治FL患者的多中心Ⅱ期臨床試驗，探究同種異基因造血幹細胞移植(allo-SCT)前預處理方案中大劑量RTX的作用。29例複發、難治FL患者入組，allo-SCT前預處理方案為塞替呱(12 mg/kg)、環磷酰胺(60 mg/kg)和氟達拉濱(60 mg/m2)聯合大劑量RTX(500 mg/m2)。結果顯示，與曆史對照相比，預處理方案中大劑量RTX並沒有改善PFS，但降低了慢性GVHD發生率。

2. 新藥

2.1　polatuzumab vedotin（POV）

        POV是一種抗體-藥物共軛物，由抗CD79b單克隆抗體和抗微管藥物monomethyl auristatin E耦聯組成。美國MD.Anderson腫瘤中心對比了POV聯合B(90 mg/m2)和RTX(375 mg/m2)或GA101(1000 mg)治療複發、難治FL的療效。12例患者在接受POV聯合BG或BR後ORR為100%，並且兩組的CR和PR率相同。中位隨訪8.4個月，83%患者持續CR或PR。此方案耐受性較好，可作為不適合移植的複發、難治FL患者的治療選擇。

2.2　venetoclax（VEN）

        VEN是一種口服選擇性bcl-2抑製劑。一項多中心Ⅱ期臨床試驗對比了VEN聯合RTX、VEN聯合BR或僅BR方案在複發、難治FL中的療效和安全性。入組166例患者，A組VEN 800 mg/d，1年;RTX第1、4、6、8、10、12周期。B組VEN 800 mg/d，1年;BR 6個周期。C組僅BR 6個周期。結果顯示，VEN 800 mg/d治療複發、難治FL具有較好的療效和耐受性。VEN聯合RTX在複發難治FL中ORR為33%，在複發非難治患者中為64%。B組的ORR和CR率較C組稍高，但VEN是否能增加化療的緩解深度，還有待進一步研究。

2.3　來那度胺聯合利妥昔單抗

        一項針對複發、難治NHL的多中心ⅢB期臨床試驗MAGNIFY，共入組135例患者，其中91例為FL。誘導緩解階段：28 d為1個周期，共12個周期，來那度胺20 mg/d，口服第1~21天;RTX 375 mg/m2靜脈滴注，第1周期第1、8、15、22天;第3、5、7、9、11周期第1天。維持階段：病情穩定(SD)或更好的患者接受R2維持治療。結果ORR 62%。死亡11例，其中疾病進展(PD)5例，不良事件3例，其他原因3例。常見的不良反應為中性粒細胞數減少、白細胞數減少、血小板數減少、疲勞和藥物輸注反應等。提示R2誘導治療複發、難治NHL療效較好，維持治療的療效尚待進一步研究。

2.4　依魯替尼

        DAWN全球多中心Ⅱ期臨床試驗中，入組110例複發、難治FL，所有患者每日口服依魯替尼560 mg直至疾病進展或不能耐受。ORR為20.9%，CR率為10.9%。在伴有淋巴瘤相關症狀的39例患者中，26例(66.7%)症狀消退，出現症狀消退的中位時間為10.4個月。最常見的不良事件多為1~2級，包括腹瀉、疲勞和咳嗽。早期評估結果提示，化學免疫治療耐藥的FL患者接受單藥依魯替尼治療一定有效，且安全性好。由於發現使用依魯替尼的部分患者中存在"假性進展" ，DAWN試驗中30例影像學證實為PD的患者，繼續接受依魯替尼治療。其中7例患者在隨後的治療中獲得PR或CR，且持續時間大於8個月。提示醫生在使用免疫相關或靶向治療時應該意識到可能存在這種反應模式，以避免治療的過早終止。

2.5　PI3K抑製劑

        在一項PI3K抑製劑buparlisib治療複發、難治惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的中心研究中，14例NHL患者入組，其中9例為FL。FL患者接受了buparlisib聯合RTX治療，每個周期28 d，患者前3個周期口服buparlisib 80 mg/d，後增加劑量至100 mg/d。並在第1周期第2、8、15、22天靜脈使用RTX 375 mg/m2，第3、5、7、9、11周期第1天使用RTX。結果示：FL患者ORR(均為PR)為87.5%，中位隨訪7.8個月，中位PFS未達到。除1例患者在口服buparlisib 100 mg/d時出現皮疹，其餘患者耐受良好。提示buparlisib聯合RTX治療複發、難治FL可獲得高ORR且患者可耐受。PI3K抑製劑INCB050465、PI3K-δγ口服雙重抑製劑duvelisib以及PI3Kγ抑製劑TGR-1202+ CD20單抗ublituximab+B治療複發、難治FL的臨床試驗也正在進行。

2.6　苯達莫司汀聯合GA101

        GADOLIN是一項Ⅲ期臨床試驗，對比苯達莫司汀聯合GA101誘導緩解後GA101維持和單藥苯達莫司汀治療RTX難治iNHL的療效差異。苯達莫司汀聯合GA101組接受GA101 1000 mg(第1療程第1、8、15天，第2~6個療程第1天)和苯達莫司汀90 mg/m2(第1、2天);苯達莫司汀組接受苯達莫司汀120 mg/m2(第1、2天)。共6個療程，28 d為一個療程。413例iNHL患者入組。苯達莫司汀聯合GA101組和苯達莫司汀組分別有164和171例患者，PFS分別為25.8個月和14.1個月。兩組患者均未達到中位OS。提示苯達莫司汀聯合GA101組PFS和OS時間明顯延長。

3. 細胞治療

        對FL患者反複輸注自體樹突狀細胞(DC)已顯示出效果。幹擾素(IFN)-DC是在粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和IFN-α存在下從人單核細胞分化而來的DC群體。IFN-DC是針對複發但目前根據GELF標準暫時無需治療的FL患者應用IFN-DC與RTX聯合治療的I期試驗。通過結內直接注射RTX(5~10 mg)和低或高劑量的IFN-DC[分別為(20±5)×106或(40±5)×106個細胞]，1次/2周共4次，每個月1次，共4次。共有3例患者完成8個療程的治療，2例獲得經PET-CT證實的CR。實驗仍在篩選合適的入組患者，繼續研究DC及結內直接注射的治療價值。

三、總結和展望

        第58屆ASH年會關於FL治療進展的研究精彩紛呈。以GA101和90YIT為代表的新藥為初治FL患者提供了更多的選擇和更好的預後。allo-SCT依然是複發、難治FL獲得緩解和長期生存的重要治療手段。序貫移植為減少移植後GVHD的發生提供了新思路。針對複發、難治FL患者的新藥層出不窮，但是如何優化組合新型藥物和傳統藥物、如何處理新型藥物治療相關不良反應等問題仍需要大規模的臨床研究進一步驗證和回答。