慢性淋巴細胞白血病(CLL)是西方國家常見的白血病類型。近年來，新藥的不斷湧現極大改善了CLL的治療效果，是每年美國血液學會(ASH)年會報道的焦點。現就2016年第58屆ASH年會上關於CLL臨床治療方麵的主要進展總結如下。

一、布魯頓酪氨酸激酶抑製劑（BTKi）治療CLL的長期隨訪結果和聯合治療

        ibrutinib(Ibr)是BTKi的代表，也是近年CLL治療方麵的最大進展之一，因獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)"突破性"治療地位而快速獲批。前期研究顯示對於初治及複發難治CLL均可獲得70%左右的有效率，尤其對於17p-這一高危遺傳學類型仍然有效。

        2016年ASH年會報告了美國多個中心Ibr治療CLL的5年隨訪結果，顯示對於初治CLL，總反應率(ORR)達到84%，完全反應率(CRR)為29%，5年無進展生存(PFS)率和總生存(OS)率均為92%。對於複發難治CLL，ORR也高達86%，CRR為10%，5年PFS和OS率分別為43%、57%，明顯低於初治患者。值得注意的是，對於複發難治且17p-的患者，應用Ibr單藥治療的中位PFS僅16個月，顯著低於11q-的55個月，更低於沒有這兩類遺傳學異常的患者(中位PFS尚未達到)，17p-患者的5年OS率僅32%，而11q-患者則達到61%。

        這些結果可謂喜憂參半，對於高危的17p-患者長期療效欠佳，需要探討新的治療措施。而針對老年(>65歲)初治CLL患者的Resonate-2 Ⅲ期研究則報告了中位隨訪28.6個月的結果，該研究比較了Ibr與苯丁酸氮芥治療老年初治CLL患者的效果，其ORR分別為86%、35%，2年PFS率則為89%、34%，Ibr優勢明顯。在苯丁酸氮芥組無效可轉入Ibr組治療的情況下，Ibr組尚能獲得OS的優勢，提示老年人CLL一線應用Ibr治療獲益更大。亞組分析還顯示Ibr可以克服11q-和IGHV未突變型的不良預後，這與上述結果相符，隻是本研究沒有17p-患者的報告。Ibr在老年患者中的耐受性也較好，最常見的3~4級不良反應為貧血和腹瀉，79%患者可持續用藥。

        Ibr與其他藥物聯合有可能進一步提高療效，德國CLL研究組(GCLLSG)報告了應用BIG方案治療CLL的Ⅱ期研究結果，該方案對於白細胞計數>25×109/L或淋巴結最大直徑≥5 cm的患者，先用苯達莫司汀2個療程降負荷治療，之後應用CD20單抗GA101聯合Ibr治療6個療程，然後應用Ibr聯合GA101(每3個月1次)維持治療2年或至微小殘留病(MRD)轉為陰性。這也體現了Hallek教授提出的以清除MRD為目標的靶向治療理念。目前入組患者66例，58例可供評價，其中IGHV未突變者41例(70.7%)，發生TP53、NOTCH1、SF3B1突變分別為12、11和10例，而17p-、11q-分別為8、12例，可見主要是高危患者。誘導治療結束後，ORR達100%，臨床CR+CRi率也達到48.3%，且47%獲得外周血MRD陰性，顯示了該方案的突出療效，長期效果尚需進一步觀察。

        值得注意的是，我國百濟神州公司研製的新藥BGI-3111作為新型BTKi也取得了較好的效果，單藥治療複發難治CLL獲得了90%的反應率，且耐受性良好。包括筆者單位在內的國內多個中心正在進行該藥的臨床試驗，我們期待更多的結果。

二、bcl-2抑製劑對高危CLL的高反應率

        bcl-2抑製劑是近年開發的對CLL包括高危CLL有良好效果的藥物。2016年ASH年會報告了應用過Ibr(A組)或idelasib(B組)的患者應用bcl-2抑製劑venetoclax (VEN)治療的短期效果，其ORR分別達到67%(A組)和57%(B組)。聯合VEN、GA101和Ibr治療複發難治CLL的ⅠB期臨床試驗也在進行中。

三、CLL維持治療取得重大進展，來那度胺顯示優勢

        利妥昔單抗用於CLL維持治療未能獲得明確療效，雖然GA101的應用取得了陽性結果，但CD20單抗需要靜脈滴注，不甚方便。來那度胺作為具有多種作用機製的藥物，對CLL治療有效，且用藥方便，毒副作用可防可控。其應用於CLL維持治療是否有效，2016年ASH年會有兩項研究證實了這一設想。

        來自意大利的Robin Foa教授報告了複發難治CLL二線治療後維持治療的效果，對於達到部分緩解(PR)及以上患者，應用來那度胺或安慰劑進行隨機對照雙盲研究，來那度胺的用量由2.5 mg漸增至10 mg。中位隨訪31.5個月，中位PFS期分別是33.9個月和9.2個月，證實了該藥用於複發難治CLL維持治療的價值。當然，來那度胺組不良反應較多，常見的3~4級不良反應有中性粒細胞減少(59.9%比22.7%)、血小板減少(16.6%比6.5%)和腹瀉(8.3%比0.6%)，值得注意。而另一項歐洲的CLLM1研究(Abstract 230)，主要針對一線治療後具有以下高危因素的患者：(1)MRD水平≥10-2;(2)MRD水平≥10-4且<10-2並伴有del(17p)/p53突變或IGHV未突變型。以2∶1比例隨機應用來那度胺(5~15 mg)或安慰劑維持治療，雖然分別隻入組了60例和29例患者，但是中期結果分析顯示，來那度胺維持組PFS顯著改善。

        兩項研究均提示至少對於複發或初治效果不理想或有高危因素的患者，應用來那度胺維持治療可以帶來顯著的臨床獲益。當然，在Ibr進入臨床後，維持治療是否比來那度胺更有優勢，我們拭目以待。

四、CD19-CART治療複發難治CLL顯現較好療效

        近年來，以CD19-CART治療為代表的細胞免疫治療在急性淋巴細胞白血病中取得了令人鼓舞的療效，而對於CLL及B細胞淋巴瘤也有不少研究。有研究者報道了他們應用CD19-CART治療18例難治CLL的結果。這些患者中位接受過5線治療，均應用過氟達拉濱和利妥昔單抗。多數應用氟達拉濱聯合環磷酰胺進行預處理。回輸細胞後，17例發生細胞因子釋放綜合征(CRS)，其中4例出現3級神經毒性。治療效果也是令人鼓舞的，ORR高達76%[8例PR，5例完全緩解(CR)]。在Ibr難治或不耐受的10例中，ORR為77%(7例PR，3例CR)，而VEN難治的4例中，2例獲得PR。這表明即使對於Ibr耐藥的CLL，CD19-CART治療仍可獲得較好療效，當然，其長期療效尚待證實。

        也有研究關注了與CD19-CART療效相關的生物標誌物，發現CCL20、白細胞介素21(IL-21)、IL-22、IL-17、IL-6等STAT3信號途徑相關的細胞因子水平較高時，提示CD19-CART殺瘤能力較強，而CD8+T細胞中CD27+CD45RO-細胞比例較高與CAR-T細胞的完全持久反應有關。與T細胞終末分化和耗竭相關的標誌物表達升高時，往往沒有治療反應。

五、傳統治療中FCR方案的地位

        CLL治療研究自20世紀90年代開始逐漸活躍，主要是由於以氟達拉濱為代表的核苷類似物的應用顯著提高了治療反應率，隨後的研究顯示其還可提高PFS甚至OS。氟達拉濱與環磷酰胺和CD20單抗聯合組成的FCR方案顯示了更好的效果。目前FCR方案是公認的年輕、體能狀態好、無17p-患者的首選一線治療方案。

        苯達莫司汀的"再發現"以及與利妥昔單抗聯合組成的BR方案曾使FCR方案受到挑戰，為此德國CLL研究組(GCLLSG)啟動了CLL10的研究。前期研究結果顯示FCR組有更高的CR率(39.7%比30.8%，)和中位PFS時間(55.2個月比41.7個月)，但OS率差異無統計學意義(90.6%比92.2%)。在2016年ASH年會上，研究組報告了中位隨訪58.2個月的結果，顯示PFS與前期(隨訪30個月時)相似，FCR組仍有顯著優勢(57.6個月比42.3個月)，並且這一優勢在65歲以上和以下患者中均存在。值得注意的是，BR方案治療>65歲以上的老年患者較≤65歲患者具有更長的PFS(48.5個月比38.2個月)，是否因為兩組患者存在細胞遺傳學差異尚不清楚。在OS方麵，≤65歲患者FCR組稍長，而>65歲患者BR組稍長，由於複發進展患者可交叉到對方組治療或接受新的治療，顯然對OS造成較大影響。在生命質量方麵，兩組沒有明顯差別。患者死亡原因方麵，FCR組第二腫瘤更多見，而BR組則更多死於疾病進展和合並疾病。總之，研究仍認為FCR方案是年輕無17p-患者的首選方案，而BR方案可作為65歲以上患者的替代治療。

六、異基因移植治療CLL的地位

        高危及複發難治CLL既往治療效果差，對於年輕有供者的患者，異基因造血幹細胞移植(allo-HSCT)是可以治愈的選擇，且可克服17p-等不良預後。但在新藥時代，allo-HSCT是否還有地位?CLL異基因移植的長期結果如何?

        2016年ASH年會上，歐洲骨髓移植登記處(EBMT)和德國的CLL工作組報告了他們長期隨訪的結果。報告顯示，移植後中位隨訪8年，影響PFS的高危因素包括此前進行過自體移植、移植時沒有獲得CR或PR以及供者為HLA不全相合的無關供者。沒有這些高危因素的患者移植後2年無複發死亡率為12.1%，8年PFS率為53.5%。而德國CLL3X試驗10年隨訪結果顯示，無複發死亡率為26%，複發率為57%，無事件生存(EFS)率為32%，OS率為51%。移植後12個月MRD陰性者12%複發，而陽性者80%複發。

        他們認為，在新藥時代，CLL治療中移植地位無疑會下降或後移，但對於同時具備以下條件患者仍可考慮allo-HSCT：(1)較年輕;(2)具有高危細胞遺傳學因素;(3)複發難治患者;(4)有HLA10/10全相合的供者。顯然，對於CLL患者，同時符合這4項條件的必定非常少見。

        對於新藥尚未普及或上市的國家(如我國)，我們認為，移植的時機和條件顯然可以適當提前或放鬆，如對於高危細胞遺傳學的年輕患者，一線治療進行移植是合適的選擇。

七、結語

        本屆ASH年會雖然沒有全新的藥物推出，研究結果也多是預料之中的，但這些研究通過更長時間的隨訪觀察，進一步證實了新藥的價值和存在的問題，並初步探討了新藥組合的可能性和效果。在維持治療方麵，與對照組相比，口服來那度胺取得了顯著療效，可以成為高危或複發CLL維持治療的推薦。CAR-T治療CLL也取得了更好的結果，積累了更多的經驗，在這方麵，我國也有不少單位已經開展研究。雖然新藥層出不窮，但仍不能完全替代傳統的化療方案如FCR方案以及allo-HSCT的治療價值，尤其對於發展中國家及新藥尚未上市的地區，短期內更是如此。