近年來，隨著醫藥行業的快速發展，血液係統惡性腫瘤的治療也發生了巨大改觀。2016年，美國食品和藥物監督管理局(FDA)新批準了幾個應用於血液腫瘤的藥物如venetoclax和nivolumab，另外還有去纖苷鈉，詳情可見《2016年FDA批準的血液腫瘤新藥》。此外，FDA還擴大了幾種藥物的治療適應症，這些藥物包括ofatumumab、obinutuzumab、nivolumab和daratumumab。詳情如下：

        Ofatumumab是一種抗CD20單克隆抗體，2016年獲FDA批準治療CLL兩個新適應症：一是經至少2線方案治療後獲得完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的複發/難治性CLL患者;二是與氟達拉濱和環磷酰胺聯合應用治療複發性CLL。Ofatumumab的前兩個CLL適應症：一是與苯丁酸氮芥聯合應用治療未經治且不適宜氟達拉濱的CLL患者;二是用於治療氟達拉濱和阿倫單抗難治性CLL。

        CD20均可在正常B淋巴瘤細胞和B-CLL細胞中表達，其他CD20靶向藥物如利妥昔單抗和obinutuzumab已被證實可有效治療含CLL在內的多種惡性腫瘤。Ofatumumab通過與小型和大型的CD20分子上的小環抗原靶向結合，促使細胞溶解，特異誘導CD20細胞凋亡，從而專一性地殺滅B淋巴瘤細胞，而對其他正常組織無不良影響。

        這項批準基於一項開放性、多中心、隨機3期試驗(PROLONG)結果。共納入474例經二線或三線治療後達到CR或PR的CLL患者，按照1：1隨機給予奧伐木單抗治療或觀察。中位年齡為64.5歲奧法木單抗組和觀察組的中位PFS分別為29.4個月和15.2個月。此外，延長ofatumumab治療可增加PFS持續時間，但未產生OS獲益。總之，ofatumumab維持療法比觀察療法明顯延長了經二線或三線治療達CR或PR CLL患者的PFS。

        Ofatumumab可治療複發性CLL——該項批準基於一項開放性、多中心、隨機3期試驗(COMPLEMENT 2)結果。共納入365例複發性CLL患者，按照1：1隨機給予6個周期的ofatumumab+氟達拉濱+環磷酰胺聯合治療，或6個周期的氟達拉濱+環磷酰胺聯合治療，主要終點是PFS。結果顯示，與氟達拉濱+環磷酰胺治療組相比， ofatumumab+氟達拉濱+環磷酰胺組的中位PFS(28.9個月vs 18.8個月)顯著改善，ORR和CR也顯著提高。

        與其他單抗相比，ofatumumab有引起多灶性白質腦病和乙肝病毒活化的風險，應用時需警惕;另外使用該藥時需謹慎的其他不良反應有輸液反應、腫瘤溶解綜合征和血細胞減少。Ofatumumab治療新適應症或複發性CLL時，最常見的不良反應輸液反應和神經學病變。

        目前ofatumumab是首個同類藥物中具有多個治療適應症的藥物，但因其增加了神經學毒性和感染風險，並且未表現出OS獲益，臨床醫生可能更傾向於選擇觀察方案。

        ofatumumab+氟達拉濱+環磷酰胺聯合方案的批準為複發性CLL提供了一個額外的治療選擇。影響方案選擇的因素有很多，比如初始反應的持續時間、年齡、腎功能或其他合並症以及染色體異常如11q、17p和13q缺失。氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗聯合方案(FCR)是年輕(<70歲)標危CLL患者的首選治療方案，其治療成分與ofatumumab+氟達拉濱+環磷酰胺聯合方案非常相似，唯一的不同在於抗CD20單抗的選擇：利妥昔單抗VS ofatumumab。

        先前報道的一項大型隨機性國際試驗中，複發性CLL患者經氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗聯合方案治療後，中位PFS為30.6個月，與COMPLEMENT 2試驗中ofatumumab+氟達拉濱+環磷酰胺聯合方案產生的中位PFS(28.9個月)相近，但這些結果並不能確切比較這兩種聯合方案的優劣。

        Obinutuzumab治療利妥昔單抗難治性複發/難治性FL

        Obinutuzumab是第二代抗CD20單克隆抗體，已被FDA批準與苯達莫斯汀聯合治療+obinutuzumab單藥維持治療含利妥昔單抗方案治療後複發或難治的濾泡淋巴瘤(FL)患者。經過人源化改造，ofatumumab較利妥昔單抗具有更低的免疫原性及耐受性， 但結合的親和力也出現了一定程度的降低。

        該藥的本次審批基於一項GADOLIN3期試驗結果，該試驗中321例FL患者隨機接受了obinutuzumab+苯達莫斯汀聯合治療或苯達莫斯汀單藥治療。患者中位年齡為63歲。主要終點是無進展生存(PFS)。

        中位隨訪20.3個月，聯合組的中位PFS未達;中位隨訪21.9個月，單藥組的中位PFS為14.9個月。聯合組的次要終點包括中位反應持續時間(未確定 vs 13.2個月)、中位無進展生存期(26.8個月 vs 13.7個月)、CR患者的中位無病生存期(未確定 vs 13.2個月)均得到改善，但總生存期無顯著改變。另外，與單藥組相比，聯合組死亡風險降低了38%。兩組發生的不良反應相似，最常見的3/4級不良反應包括發熱性中性粒細胞減少、中性粒細胞減少、輸注相關反應敗血症、肺炎和發熱等。

        該試驗的維持治療階段，最常見的不良反應為咳嗽、上呼吸道感染、中性粒細胞減少和輸液相關反應，均為1或2級。誘導治療階段，聯合組中7.7%的患者因不良反應停止治療，單藥組中為15.7%。維持治療階段，5.6%的患者停止obinutuzumab治療。減少劑量不允許obinutuzumab。類似於ofatumumab，obinutuzumab在應用時需謹慎乙型肝炎病毒再激活和漸進多灶性白質腦病風險，以及輸液相關反應、中性粒細胞減少、血小板減少和TLS等。輸注obinutuzumab之前，患者應該接受抗組胺藥、對乙酰氨基酚和/或糖皮質激素預防輸液反應;接受抗尿酸血症藥物別嘌呤醇或拉布立酶預防TLS。此外，患者在應用obinutuzumab治療之前或治療期間，不應接受活病毒疫苗。

        目前，利妥昔單抗已被廣泛用於一線治療FL，利妥昔單抗難治性FL的有效治療方案仍是一個問題。伯基特淋巴瘤和前體B細胞急性淋巴細胞白血病臨床前試驗已證實了obinutuzumab治療這類難治性患者的療效優於利妥昔單抗。基於上述陽性結果，國家綜合癌症網建議obinutuzumab維持治療可作為利妥昔單抗難治性1/2級FL的二線鞏固治療選擇。

        Obinutuzumab+苯達莫司汀隨後obinutuzumab維持治療這個方案仍存在很多問題。例如，GADOLIN試驗中表現出來的PFS獲益是由於該聯合方案本身還是治療持續時間延長。此外，還需要更長的隨訪期，以確定其對OS的影響，並評估長期毒性。由於利妥昔單抗難治/複發性FL缺乏有效的治療方案，Obinutuzumab/苯達莫司汀聯合方案產生的PFS淨獲益仍值得探討。

        Nivolumab治療經典型霍奇金淋巴瘤

        早些時候，nivolumab已被批準治療黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌。2016年5月，FDA授予該藥可治療rentuximab vedotin或自體幹細胞移植(ASCT)後的複發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤((cHL))成人患者。

        Nivolumab是一種PD-1免疫檢查點抑製劑，能與活化T細胞上表達的PD-1受體結合，阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2的結合，從而解除免疫係統中PD-1通路對免疫係統的抑製信號，而該抑製性信號的表現之一是幹擾抗腫瘤應答。

        該項批準基於 CheckMate 039 1期研究和CheckMate 205 2期研究的綜合分析結果。CheckMate 039試驗中包含23例cHL，ORR 87%，包括17% CR，70% PR，13%病情穩定;24周時，PFS為86%。CheckMate 205試驗中包含了80例患者，中位隨訪8.9個月，66.3%的患者達到客觀響應，包括9% CR，58% PR，23%病情穩定;中位響應持續時間為9.1個月;6個月時的PFS為76.9%，OS為98.7%。

        藥物安全性分析顯示，21%的患者發生了3/4級不良反應，最常見的有輸液相關反應、肺炎、胸腔積液、發熱、皮疹等;最常見的不良反應有疲勞、上呼吸道感染、發熱、腹瀉和咳嗽等。23%的患者因不良反應而推遲治療，4.2%的患者因不良反應中斷治療，6例死於移植相關並發症。因此，在應用nivolumab時，需注意並預防：免疫相關反應如肺炎、腸炎、肝炎、腎炎、腎功能障礙、內分泌疾病、皮疹等不良反應;輸液反應以及免疫治療後異基因HSCT相關並發症等。

        為了優化nivolumab在這類患者人群中的應用，研究人員正計劃評估brentuximab vedotin聯合nivolumab的治療活性，以及nivolumab為基的方案的用藥順序等。另外，研究人員也正在開發用於移植後的cHL的nivolumab聯合方案，如分別與來那度胺、利妥昔單抗、obinutuzumab或依魯替尼的聯合應用等。

        Daratumumab，與其他藥物聯合治療複發/難治性MM

        2015年，FDA批準抗 CD38單克隆抗體daratumumab可單藥治療先前至少嚐試過3種其它藥物治療的MM。2016年11月，FDA再次了批準該藥可與來那度胺和地塞米鬆或硼替佐米和地塞米鬆聯合應用治療先前至少接受1線治療後的多發性骨髓瘤(MM)，此次批準擴大了daratumumab的適應症。MM是惡性漿細胞病中最常見的一種類型。異常漿細胞能夠擠占或抑製骨髓中其他它細胞的生長。這種抑製性可能會導致貧血、大出血以及抗感染能力減退。近十年來，MM的治療領域發生了突破性進展，多種新藥的獲批使得這類患者的生存期延長，死亡率下降，這些藥物包括免疫調節劑、蛋白酶體抑製劑、單克隆抗體和組蛋白去乙酰化酶抑製劑。

        Daratumumab是一種IgG1k抗體，人源化抗CD38單克隆抗體，具有廣譜殺傷活性，靶向結合多發性骨髓瘤細胞表麵高度表達的跨膜胞外酶CD38分子，可通過多種機製誘導腫瘤細胞的快速死亡。

        此次批準基於兩項關鍵性試驗——CASTOR試驗和POLLUX試驗。納入這兩項試驗的患者需滿足先前至少接受過1種治療並至少達到PR，兩項試驗的研究終點均為PFS。

        在CASTOR試驗中，498例患者按照1：1接受了daratumumab聯合硼替佐米和地塞米鬆治療或硼替佐米和地塞米鬆治療。預先指定的中期分析顯示，daratumumab組的PFS顯著高於對照組;在12個月時，daratumumab組的PFS為60.7%，對照組為26.9%。中位7.4個月，daratumumab組的中位PFS未達到，而對照組為7.2個月。Daratumumab組的ORR高於比對照組(82.9% vs 63.2%)，並且非常好或更好的PR和CR也比對照組高。

        在POLLUX試驗中，569例先前至少接受過1線治療後的複發/難治性MM患者隨機接受了daratumumab聯合來那度胺和地塞米鬆治療或來那度胺和地塞米鬆治療。結果顯示，daratumumab組的中位PFS未達(進展或死亡風險降低63%)，而對照組為18.4個月，與先前報道的研究數據一致，CR率為43%，這些結果表明了daratumumab聯合方案治療複發性MM患者的顯著優勢。

        就藥物安全性而言，CASTOR試驗中最常見的不良反應包括血小板減少症、外周感覺神經病變、腹瀉和貧血。最常見的3/4級不良反應為血小板減少症、貧血和嗜中性白血球減少症。兩組分別有7%和9%的患者因不良反應中止試驗。POLLUX試驗中最常見的3-4級不良事件為中性粒細胞減少、血小板減少及貧血。daratumumab組有47.7%患者出現輸注相關反應，但絕大多數為1-2級。因此，在應用daratumumab時，需嚴密監測並管理輸液反應、中性粒細胞減少和血小板減少等。此外，daratumumab幹擾交叉配和紅細胞抗體篩查：在開始治療前需進行篩查配型，並通知血庫。

        Daratumumab聯合方案的到來代表了骨髓瘤治療領域的一大突破。Daratumumab聯合來那度胺和地塞米鬆方案表現出驚人的抗骨髓瘤療效，這將為大多數非來那度胺難治性患者提供了一種複發治療選擇。目前，MM的治療方案選擇越來越多，但複發後最佳用藥順序的確定對臨床醫生而言還比較困難。因此，後續研究需進一步明確如何才能使這些三聯方案發揮最大的臨床效益。

        原始出處：

        Todd C.Knepper,et al. Novel and Expanded Oncology Drug Approvals of 2016—PART2: New Options in the Management of Hematologic Malignancies. Oncology (Williston Park). 2017 Feb 15;31(2). pii: 221109