兒童偏頭痛一直是偏頭痛領域的治療盲點，目前指南對這一群體的推薦也仍有不足。近日，NEJM雜誌上發表了一篇專門針對兒童和青少年群體開展的偏頭痛預防研究，探索了阿米替林和托吡酯對偏頭痛預防的療效，可惜的是，此次研究未能帶來理想的結果。

        在美國，有約600多萬名兒童和青少年患有偏頭痛，其中大多數人的頭痛持續至成年，對生活質量造成的影響以及經濟上的損失是重大的。目前，偏頭痛的兒科臨床實踐指南主要基於專家共識，而不是基於證據，並且目前美國FDA並未批準任何針對12歲以下兒童患者的偏頭痛預防藥物。

        針對這一現狀，來自美國的學者開展了一項名為兒童和青少年偏頭痛預防(CHAMP)的研究，測試了阿米替林和托吡酯兩種藥物的藥效。根據此前針對兒科頭痛專家的調查結果，阿米替林和托吡酯是最常用的兒科偏頭痛預防藥物，而已有研究顯示，這種疾病對於安慰劑的反應較好，反應率高達50%～60%。

        調查顯示，兒科專家認為患者頭痛天數減少50%或更多，方可達到臨床上有意義的終點。基於這一點，本次研究的主要終點共設三個假說，即為期24周試驗的最後28天，比最初28天的基線期頭痛天數減少50%以上;阿米替林和托吡酯將比安慰劑療效更好;以及阿米替林和托吡酯中的一種藥將比另外一種提供更好的緩解作用。

研究回顧

        CHAMP研究是一項第3期、多中心、雙盲的隨機對照試驗。該研究主要納入8至17歲的兒童和青少年，分別將其隨機分組至阿米替林組(每天每公斤體重1mg)、托吡酯組(每天每公斤2mg)和安慰劑組，三組的患者數比例為2:2:1。共有361例患者接受了隨機分組，其中328例被納入主要療效分析，132例出自阿米替林組，130例出自托吡酯組，66例出自安慰劑組。

        研究者根據國際頭痛障礙分類第2版對患者進行篩選，納入標準需滿足該分類定義中伴或不伴先兆的偏頭痛，或沒有連續性頭痛的慢性偏頭痛的診斷。小兒偏頭痛殘疾評估量表(PedMIDAS)的得分為11至139分(該得分的總體範圍為0至240分，得分為0至10分表示無殘疾，11分以上即有殘疾)。此外，患者需滿足在28天的基線期間，頭痛日記顯示有4天或更多天的頭痛發作。

        研究的用藥劑量為阿米替林每天每公斤體重1mg，或托吡酯每天每公斤體重1mg。在8周的時間內，每2周增加一次劑量，並基於藥物的副作用調整劑量。在達到最高劑量後，則開始16周的恒定劑量維持階段。

        研究比較了最初的28天基線期與24周試驗的最後28天，頭痛天數相對減少50%或更多則為達到主要終點。次要終點則是頭痛相關的殘疾、頭痛天數、研究完成者的數目和在治療期間出現的嚴重不良事件。然而，在中期分析中，由於發現藥物治療無效，研究提前結束。此時研究結果相關數據如下：

主要終點

        ➤各組間沒有顯著差異，達到主要終點的患者比例分別為阿米替林組52%，托吡酯組55%，安慰劑組61%;

        ➤P值：阿米替林 vs. 安慰劑，P = 0.26;托吡酯 vs. 安慰劑，P = 0.48;阿米替林 vs. 托吡酯，P = 0.49。

次要終點

        ➤在頭痛相關殘疾、頭痛天數或完成24周治療期的患者的百分比方麵，組間同樣沒有顯著差異。

不良反應

        ➤與安慰劑組相比，阿米替林組或托吡酯組的患者具有更高的不良事件發生率;

        ➤阿米替林組與安慰劑組對比：疲勞30% vs. 14%，口幹25% vs. 12%;

        ➤托吡酯組與安慰劑組對比：感覺異常31% vs. 8%，體重減輕8% vs. 0%。

        ➤阿米替林組中有3名患者發生情緒改變的嚴重不良事件，托吡酯組中有1名患者有自殺企圖。

研究反思

        該研究由於結果顯示無效而提前終止，即是說阿米替林和托吡酯這兩種藥物，在預防兒童偏頭痛，減少24周內的頭痛發作次數方麵並不比安慰劑更有效。試驗期間，美國FDA批準了托吡酯用於12歲至17歲青少年的發作性偏頭痛，但這一結果或許提示兒科偏頭痛的預防藥物可能需要複核。

        本研究結果再次體現出了安慰劑效應的強大之處。研究中得出的安慰劑反應率與既往類似研究中報道的反應率類似，而這種安慰劑效應對於兒童和青少年患者可能是有益的。此外，研究中並未發現安慰劑或藥物反應與年齡之間的相關性。而如果本次研究並未提前終止，而是招收了足夠數量的樣本，那麼完成完整24周治療的患者比例很可能在安慰劑組和治療組中顯示出差異。

        考慮到該研究的無效結果，以及阿米替林和托吡酯組中報道的不良事件和嚴重不良事件，可以看出，在兒科偏頭痛預防中，使用這些藥物並沒有獲得理想的風險獲益比，至少在為期24周的持續研究中是這樣的。

        因此，這項研究告訴我們，雖然對於成人偏頭痛患者而言，阿米替林和托吡酯已經顯示出了獲益，但治療成人偏頭痛患者的模式可能並不適用於兒科患者。

        編譯自：Powers S W, Coffey C S, Chamberlin L A, et al. Trial of Amitriptyline, Topiramate, and Placebo for Pediatric Migraine.[J]. New England Journal of Medicine, 2016.