《新英格蘭醫學雜誌》5月7日在線發表了一篇文章，其作者是來自美國國立衛生研究院（NIH）福格蒂（Fogarty）國際中心和喬治華盛頓大學公共衛生和衛生服務學院的4名學者。

在這篇視角獨特的文章中，作者回顧了20世紀3次流感大流行--1918-1919年A/H1N1流感、1957-1963年A/H2N2流感和1968-1970年A/H3N2流感，總結出流感大流行的5大特征，試圖以史為鑒、為優化當下流感防控策略提供一些啟示。

這5個特征是：① 病毒亞型轉變；② 年輕人群死亡率高；③ 波浪狀進程，多個發病高峰；④ 人群傳播性高於季節性流感；⑤ 地域差異性顯著。其中病原特征備受重視並被作為曆次大流行定義的一部分，而後4個特征尚未引起足夠重視。

年輕人群死亡率高

年輕人群死亡率高是20世紀流感大流行最顯著的特征之一。為什麼在季節性流感中死亡率較高的老年人在流感大流行中卻相對“豁免”？其原因尚不明確，但根據史料可作如下推測。

1.“抗原循環”，即既往感染或免疫接種激發的免疫發揮了交叉保護作用。在1918-1919年大流行中，45歲以上人群曾在1873年之前暴露於A/H1亞型流感，可能產生交叉免疫而獲得部分保護作用。類似地，在1968-1970年大流行中，1892年前出生的人群被發現有針對H3的抗體，這可能與77歲以上人群流感相關死亡率較低相關。

2. “免疫增強效應”（immune potentiation），這可能在特定年齡組流感病毒感染者中導致更高的死亡風險。

3. 細菌重疊感染，1918-1919年大流行期間，人群中細菌攜帶率呈不對稱分布，年輕人群攜帶率較高。

本次甲型H1N1流感暴發同樣出現了年輕人患病率和死亡率較高的現象，進一步探索其機製、了解高死亡風險人群將優化我們的控製策略，使之具有更強的針對性。

波浪狀進程，多個發病高峰

20世紀3次流感大流行過程都呈波浪狀，在首次暴發平息一段時間後再次出現。

以1918－1919年大流行期間哥本哈根為例，7－8月份出現患病率較高、死亡率較低的第一波流行，沉寂2個月後，在冬季出現更嚴重的流行，患者死亡率驟升。

1957－1963年A/H2流感大流行在美國出現3個高峰，其中1959年冬季和1962年冬季流感相關死亡率顯著升高。值得注意的是，第3個高峰距此次流感首輪暴發已達5年之久。

1968年1月起，歐亞大陸出現一個輕症流感季，而此次大流行所致的最高患病率和死亡率卻出現在1年之後。

我們尚不能準確解釋這種遷延的波浪狀進程，其原因可能包括病毒對新宿主的適應過程、人口統計學或地理學的差異、呼吸道病毒感染固有的季節性、初次暴發對人群總體免疫程度的影響等。但這一特征提醒我們，在初次暴發後2～5年，流感相關死亡率顯著高於非大流行年份。中間的低穀期為後續防控策略部署、疫苗生產和人群接種贏得了時間。

在《新英格蘭醫學雜誌》同期刊發的評論文章中，美國聖路易斯大學感染性疾病和免疫學係Belshe（Robert B. Belshe）指出，目前需要開發高生長率的種病毒以生產滅活疫苗，也需要創造甲型H1N1流感病毒與減毒活病毒“骨架”的重組體以生產鼻內疫苗。在夏季幾個月內，大量候選疫苗須經臨床研究評估其安全性、量效關係以及最適宜的劑量和給藥次數。

在疫苗的免疫誘導效果備受關注同時，其安全性問題也不容忽視。這一教訓也曾被寫入曆史的教科書。1976年，一種豬源H1流感病毒在美國新澤西州迪克斯堡（Fort Dix）的士兵中傳播。當年夏季，一種疫苗問世並通過臨床試驗。美國超過4千萬人接種了此疫苗。不料，約每10萬名接種者中，有1名出現了格林巴利綜合征，這是基礎發病率的5-10倍。其原因被認定為病毒疫苗接種後誘導了針對外周神經抗原的交叉反應抗體。此次用於疫苗研發的H1N1毒株是否會引發交叉免疫相關不良反應，目前仍不得而知。

人群傳播性高於季節性流感

人群高度易感導致的傳播性增強也是20世紀各次大流行的特點。據估計，在季節性流感中，每個確診病例平均可導致1.3個繼發病例。而最近研究提示，在1918-1919大流行早期較輕微的一輪暴發中，每個確診病例平均可導致2～5個繼發病例。
這一特征提示我們，應充分估計流感大流行的傳播態勢，參照季節性流感的傳播特點可能會使我們高估防控策略的成功率。

地域差異性顯著
在曆次流感大流行中，不同地域居民的發病率和死亡率都存在顯著差異。其原因可能包括不同地區居民對流行毒株的免疫程度各異，以及地理條件、社會混雜程度、病毒傳染性等因素影響傳播。此外，有效傳播率還隨季節而產生微小變化。

這種地域間差異提示我們，開展國際合作、充分實現全球信息和經驗共享有助於互相借鑒、改善流感防控策略。

未來的流感流行將是一場病毒毒力與全球協作、開展有效防控之間的角力。

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豬流感病毒的"進化"

上世紀30年代直至90年代，北美豬中最流行的病毒--經典豬甲型流感病毒（H1N1）幾乎未發生任何變異。但上世紀90年代末，三重重配（triple-reassortant）豬甲型流感病毒出現，並演變出H1N1、H3N2、H1N2等多個亞型和毒株，成為北美豬群中主要的流行病毒。“三重重配”這一命名是因為其基因組整合了禽、人和豬流感病毒的基因片段。
過去35年間，全球有50餘例人感染豬流感病毒的患者，病原多數是經典豬流感病毒。與豬有職業接觸者感染風險最高，其症狀與人流感病毒感染往往難以區分。

2005年12月至2009年2月，美國CDC共收到11例實驗室證實的人感染三重重配豬甲型流感病毒病例，其中8例發生於2007年6月之後，近半數患者與豬無直接接觸。患者總體潛伏期（從最後一次接觸豬到發病前的間隔）長於季節性流感。這提示：與三重重配豬甲型流感病毒感染者接觸而被傳染（即人-人傳播）的可能性不能排除。

2009年3月底，在美國加利福尼亞州聖迭戈附近，2名與豬無直接接觸史、從流行病學角度毫無關聯的兒童出現相似的發熱和上呼吸道感染症狀。美國CDC對其鼻咽拭子標本進行檢測後，證實出現了一種新的豬源性流感病毒（S-OIV），並於4月17日向WHO報告。幾乎同時，一種表現為流感樣症狀的急性呼吸道傳染病開始在墨西哥Veracruz州La Gloria鎮出現並蔓延。這兩個事件拉開了此次甲型H1N1流感病毒流行的帷幕。

H1N1流感的蔓延似乎暫時引開了全球對亞洲禽流感流行威脅的關注，但這一威脅並未消失。盡管高致病性H5N1流感已在超過30個國家的禽類中傳播，已感染近400人、患者死亡率超過50%，但學術界對其引發大流行的潛能仍存爭議。反對者認為，這一高致病性病毒不能很好地適應宿主而與之共存，宿主往往在播散病毒之前已經死亡，並且目前禽流感病毒對人類呼吸道上皮細胞受體的親和力仍較低，但H1N1的演變和流行史警示我們：漸進的基因突變或在某個哺乳動物“混合器”內的基因片段重組可能催生一種新亞型或毒株，繼而在未免疫人群中迅速傳播。