一、Lund定義
顱內容積(即Lundconcept，Lund概念)調節是決定了顱腦創傷存活的主要指標。它取決於毛細血管的液體交換，不同於其他毛細血管液體交換之處在於血腦屏障( blood - brain barrier，BBB)是非常複雜的半透膜結構，是腦容積重要的調節器官。
腦組織自身容量調節包括腦脊液生理調節、腦血流量( cerebral blood flow，CBF) 和腦血容量( cerebral blood volume，CBV) 共同確定顱內容積。CBF調節的基本功能是連續提供葡萄糖和氧氣，可以保證腦組織高能量代謝，還對顱內壓有重要作用，調節毛細血管靜力壓和CBV (主要是靜脈部分) 。相關的重要調節機製包括：自動壓力調節、CO2調節和代謝調節。
在神經外科，自身調節通常解釋為當大腦灌注壓(cerebral perfusion pressure，CPP)降低時，大腦防止CBF減少的一種機製。控製性過度換氣調節CBF中的CO2含量，是通過收縮pH 依賴的毛細血管前阻力靜脈獲得的，通常可以使CBF非常容易而迅速地減少，同時顯著降低CBV，但會引起持續低碳酸血症。如果腦血管CO2反應性受損，最嚴重的損害是CBV降低不顯著而導致顱內壓不能得到明顯下降。注射巴比妥酸鹽可以降低腦能量代謝，獲得持續縮血管和降低CBV 作用。這種機製隻在患者CO2反應性正常時起作用，但持續大劑量巴比妥酸鹽治療會導致嚴重肺部、心血管和其他並發症。由於顱內70%CBV存在於靜脈，通過藥物作用可以將CBV降低到最低水平。
雙氫麥角堿(Dihydroergotamine，DHE)被認為既能顯著降低外周容量靜脈血量，使得STB I患者的顱內壓下降，又能收縮動脈，不管CBF不變還是升高均能發揮作用。而且DHE能降低CO2反應性受損的患者的顱內壓。在體試驗表明，DHE對容量靜脈的作用較動脈明顯。
Lund概念焦點是顱內容積調節。由於腦組織和周圍結構局限於顱骨腔內，根據公式V顱內= V血+ V大腦+ V腦脊液+V損傷，隻要其中一項升高，都會引起顱內壓增加。所有手術與非手術治療顱內高壓的目的就是降低其中一項或多項容積，從而達到降低顱內壓的目的，其中手術治療降低顱內容積，包括清除損傷組織的多少和腦脊液引流量。
所謂Lund概念，又稱為顱內壓定向治療，是由瑞典Lund大學神經外科醫師和麻醉科醫師組成的跨學科團隊提出的。基於腦容積調節原則和通過限製流體靜力壓升高來改善損傷腦組織微循環的血流動力學原則，是治療創傷性腦損傷後腦水腫的一個行之有效的方案。主要采用β1受體拮抗劑和α2受體激動劑降低血壓和毛細血管間流體靜力壓、保持正常的膠體滲透壓和維持正常血容量以促進組織間液重吸收，以及使用DHE降低CBV、充分鎮靜等一係列方法來減輕腦水腫，使挫傷腦組織達到最佳微循環狀態。
本治療方案目的在於保證腦間質水腫引起顱內容積在允許範圍內改變，減少CBF和改善腦挫傷周圍的微循環，能顯著降低病死率。容積定向的Lund 概念有4 個基本特點：( 1)減少應激反應和腦能量代謝；(2)降低毛細血管間流體靜力壓；(3)維持膠體滲透壓和控製液體平衡；(4)減少CBF。該概念的使用能在實驗和臨床研究上估計創傷性腦損傷的病理生理過程和腦生化改變，並在實踐中獲得良好的預後，不斷積累臨床經驗。最新文獻用於二次腦創傷測定
二、起源、現狀及研究對象
早在1989年，瑞典Lund大學Eker等對53例嚴重顱腦外傷患者采用一種新的降低顱內高壓的治療方法，與大劑量硫噴妥鈉治療組進行比較，病死率由47%下降到8% ，而且植物生存狀態的患者數量和(或)嚴重殘疾的患者並未增加，因該方法能顯著提高嚴重顱腦外傷後患者的生存率，於1994年提出了Lund概念。
同年Asgeirsson等采取降血壓和DHE治療來降低患者毛細血管間流體靜力壓，後者還可以通過減少靜脈容量來降低CBF，同時輸注白蛋白保持血漿膠體滲透壓，預後亦明顯優於對照組。
Lund概念被認為是符合美國腦創傷基金會和歐洲腦損傷協會核心指南的一種新的治療創傷性腦損傷的方法，能顯著改善STB I患者的預後。瑞典有6所醫學院，其中4所均采用Lund概念治療嚴重創傷性腦損傷( severe traumatic brain injury，STB I)，均取得良好的預後。也有對貓等動物進行的實驗亦證實Lund概念是行之有效的降低高顱內壓的治療方法。目前，Lund概念所選擇的研究對象為STB I患者，格拉斯哥昏迷評分(GCS)< 8分。
三、兩種不同目的的治療方案
1. 追求CPP為目的的Rosner治療Rosner等做了大量的臨床試驗
他們將高CPP作為治療創傷性顱內高壓的首要目標，報告GCS≤8 分的患者病死率為29% ，嚴重致殘/植物狀態/病死率為40%～45% (顱內壓顯著升高未納入標準) ，推薦最低CPP為70 mm Hg，最佳CPP為100 mm Hg，認為係統的、自發的或醫源性高血壓不需控製，否則加重顱內高壓、降低CPP，強調了保持CPP和CBF的重要性，包括使用藥物提高平均動脈壓(mean arterial p ressure，MAP)和CPP，改善CBF。
在這些治療中，通過血管內注射縮血管藥物和(或)升壓藥物(腎上腺素和去甲腎上腺素)促使MAP和CPP升高，這種治療方式稱為以CPP(或CBF)為目標的Rosner治療。該試驗結果與以前的試驗比較，預後有明顯改善(29%∶50% ) ，認為高CPP治療是必要的，該治療方案治療創傷性腦損傷，可以獲得最佳預後 。
2. 以降低顱內壓為目標的Lund概念及支持證據
STB I患者通常死於難以控製的高顱壓，於是就產生了降低腦容積治療顱內高壓的方法，即Lund概念。其目的是降低毛細血管間流體靜力壓，以增加顱內水分的重吸收。如果需要的話，可以接受CPP 最低為50 mm Hg，與Rosner治療截然相反，據文獻報道，二者均獲得滿意的預後。已有4個非隨機臨床試驗證明，采用Lund概念可以獲得良好預後的報道。
2.1 微透析方麵的證據：
Henrik等報告50例STB I患者，清除顱內血腫和(或)局部腦挫傷，采用Lund概念進行治療，包括持續顱內壓監測、用腦微透析(microdialysis)技術監測生化改變，獲得了29 495個標本。統計分析表明，平均組織間葡萄糖濃度並未受到CPP水平的影響，乳酸鹽水平、乳酸/丙酮酸比值升高。研究結果支持STB I患者CPP低限為50 mm Hg的觀點，使Lund概念的生理和藥理學原則重新得到認識。
使用腦微透析證實，該治療方案可以保證患者半暗帶獲得正常的能量供應。另一組根據公式V顱內=V血+V大腦+V腦脊液+V損傷，減少1～2個容積(Lund概念)來降低顱內高壓，並保持正常的膠體滲透壓(輸血和注射白蛋白) ，增加腦內液體的重吸收，降低毛細血管間流體靜力壓。CPP < 50 mm Hg時乳酸鹽濃度和乳酸鹽/丙酮酸鹽比值顯著升高，支持損傷嚴重的腦組織(壞區域)對CPP增加較損傷輕的腦組織(好區域)更敏感。認為床旁監測腦生化變化可能對采用個體化的最佳治療方案有幫助，能評估不同治療方案的預後，並得出“如果有必要，嚴重顱腦創傷患者的CPP可以降低到50 mm Hg，這是公認的Lund 概念的生理學和藥理學原則”的結論。同時認為該研究所采用的血流動力學原則應該也適合其他類型的BBB 破壞和自身調節抑製的腦水腫，例如腦膜瘤、肝功能不全、溶血性尿毒症性綜合征等引起的腦水腫。不同之處在於非創傷性腦水腫均存在充血的特征，但無腦挫裂傷，不存在腦缺血危險。治療腦水腫的試驗對所有上述情況都是成功的，甚至比創傷後腦水腫患者的高顱壓治療更有效。運用Lund概念治療STB I患者腦水腫，並指導ICU工作，可顯著降低病死率。
Stahl等對48例STB I患者進行連續序貫治療，將平均CPP從73 mm Hg降低至62 mm Hg初期，第一個96小時內， CPP < 60 mm Hg的和< 50 mm Hg的時間分別為30%和8% ，在治療過程中，在不管“好”的還是“壞”的區域，所有腦生化指標逐漸正常，認為根據Lund 概念，采用藥物降低CPP可以使腦組織生化指標正常，還同時認為腦微透析監測可作為一種新的評價手段。
2.2 臨床治療方麵的證據：
Scherer等利用4年時間對52例存在顱內高壓( > 25 mm Hg)的STB I患者(GCS 3～8分) ，采用Lund概念進行治療，病死率降低且沒有增加患者植物生存狀態。Nordstrom和Grande 等認為，在病理條件下CBF自身壓力調節有可能受損，毛細血管間流體靜力壓有賴於係統血壓的變化，CPP在病理狀態下顯得並不重要。另外，腦毛細血管間的流體靜力壓和CBF可以進行自身調節，係統血壓發生變化通常不會影響這些毛細血管。如果BBB破壞，毛細血管間液體交換取決於毛細血管壁內外的流體靜力壓和膠體滲透壓。
2.3 動物實驗方麵的證據：
L is等對貓鞘內注射內毒素使BBB 開放並抑製腦自身調節，引起毛細血管間濾過率和血容量增加(前者更能加重腦水腫) ，動脈血壓的升高會使顱內壓增高，提示保持完整BBB 對保持正常的腦容量調節的重要性。
四、Lund概念評估常規腦水腫治療方法
1. 過度換氣
過度換氣被用來降低顱內高壓，主要是因為它可以誘導腦血管收縮，造成呼吸性堿中毒，毛細血管前動脈收縮，毛細血管流體靜力壓、組織間壓降低，根據血流動力學原則，組織滲出增多，血容量減少，導致腦水腫發生。然而，過度換氣在有限的時間內(4～6 h)對降低顱內壓是非常有效的，同時存在循環障礙區域腦缺血加重危險。而且，患者存在血管活性受損， PCO2 改變對降低顱內壓沒有作用。
2. 苯巴比妥鹽治療
苯巴比妥鹽治療能通過動脈收縮引起腦代謝降低，從而降低顱內高壓。實驗證明，硫噴妥鹽能引起動脈收縮，降低毛細血管流體靜力壓、CBV， 造成腦水腫。然而， Grande等發現，大劑量的硫噴妥鹽會造成血管由收縮變為血管舒張，造成CBF增加，同時由於毛細血管自身調節能力受抑使毛細血管流體靜力壓也增加。他們認為這種血管舒張是血管平滑肌細胞麻痹引起的，小劑量苯巴比妥鹽治療能降低顱內高壓，但大劑量則引起“爆發性腦電抑製”，同時還會引起肺部支氣管纖毛細胞麻痹，誘發肺部分泌停止和肺炎危險，應該避免。另外，硫噴妥鹽隻對CO2反應性正常的患者才有降低顱內壓作用。
3. 腦脊液引流裝置
通過腦室法監測顱內壓，同時能通過釋放腦脊液達到降低顱內壓的作用，腦脊液外引流後，腦容積減少，存在腦室塌陷和中線移位的危險。根據Lund概念，低顱壓也會降低腦組織間壓，引起毛細血管滲透性增加，很快發生代償性腦水腫。如果出於這種考慮，腦室外引流應該避免，或在BBB對溶質滲透性高的腦水腫最明顯階段應該非常慎重。另一麵，腦室引流在腦水腫後期(外傷後6～8 d)對緩解顱內壓非常有利，此時腦容積自身調節、BBB已經恢複，這時患者的腦脊液吸收能力暫時降低是非常常見的，遠較想像的嚴重。
4. 開顱手術
開顱手術降低腦組織間壓，尤其是術區腦組織，顱內壓下降， CPP升高，濾過增加，導致腦水腫加重。
5. 滲透性脫水治療
根據血流動力學原理，同樣可以質疑滲透性脫水治療(比如輸注甘露醇、尿素或高滲鹽)的遠期療效。開始輸注高滲液體後，組織間壓相對降低，誘導液體濾過增加，顱內腦容積下降，達到緩解顱內壓目的，組織間液減少的同時，毛細血管間流體靜力壓升高，會促進腦組織水腫。中斷輸注高滲性液體後腦水腫增加的滲透壓反彈效應也值得商榷。也就是說，滲透治療的目的是降低BBB破壞的顱內高壓症，實際上隻有輕微的降顱內壓作用，甚至會誘導腦組織水腫。
6. 高CPP
多創傷中心研究表明， 正常或高CPP (MAP)可以減少低氧血症對大腦的損害，使用升壓藥物可以適當提高動脈壓(腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺或間羥胺) 。根據上述腦血流動力學模型，這些患者均存在自身調節受抑，升高動脈壓，使毛細血管間濾過的毛細血管靜水壓越高，顱內壓增加越高。β2受體阻滯劑也可抑製自身調節。另外，血管收縮藥物通過收縮血管而引起腦組織供氧不足。
7. 抬高頭部
通常認為，抬高頭部可以促使靜脈回流，從而降低顱內壓。根據腦血流動力學試驗結果，頭部抬高不但促進靜脈回流，而且還降低CPP，是一個可供選擇的符合藥代動力學的降低高顱內壓的治療方法，還可以降低交感神經興奮性並減少兒茶酚胺分泌。
五、適合血流動力學原則的組織容量調節治療
1. 降低CPP
近幾年歐美國家逐漸認可以降低顱內壓為目的的Lund概念。Eker等采用β1受體拮抗劑(美托洛爾)和α2受體激動劑(可樂定)作為降壓藥物，可以降低血壓而不會出現腦血管舒張效應。控製血壓後，患者預後從以前的47%病死率和11%重度殘疾率顯著下降到13%和8%。O’Loughlin等在術後前4 d將50例局部大麵積損傷的STB I患者的MAP降至(82 ±15)mm Hg，顱內壓控製在(14 ±10) mm Hg，術後前6 h，顱內壓平均增加12～17 mm Hg。藥物治療在初期就開始使用，降低MAP至81～89 mm Hg，在接下來的90 h，MAP仍然保持在接近81 mm Hg，顱內壓逐漸下降。CPP為50 mm Hg，平均組織間葡萄糖濃度並未受到影響。同區域CPP >70 mm Hg或< 50 mm Hg時，在半暗帶區域乳酸鹽濃度和乳酸鹽/丙酮酸鹽比值增加，比較而言，損傷少的區域則不增加。為確保充足的CPP，顱腦創傷患者應該保持血容量正常，特別是當采用降血壓治療時。保持正常血容量，即使是輕微血容量不足的患者，也應該輸注紅細胞和白蛋白，保持血色素和白蛋白在正常範圍。輕微血容量不足患者，補充晶體應該慎重，使用利尿劑可以獲得滿意的降顱內壓的效果。正常白蛋白可以保持膠體滲透壓以對抗毛細血管流體靜力壓的濾過作用。
2. 保證腦組織充足氧氣供應
存在腦水腫的顱腦創傷患者的降壓治療尚有爭議，存在誘發缺氧危險，而持續高血壓也同樣存在危險，可以導致預後不良，然而，受損腦組織存在缺氧危險，而非CPP不足。因此，由於低血容量造成CPP不足絕對不能跟血容量正常采取主動降壓引起的動脈壓降低相混淆。出於對高流體靜力壓濾過率引起組織間水腫危險和缺氧危險的考慮，一定程度降低動脈壓，同時還能保證充足的CBF是最佳的方法。
治療腦水腫的方法包括降低毛細血管間流體靜力壓或增加腦組織氧氣供應。積極降血壓包括：( 1 )降低毛細血管溶質通透性和抑製自身調節，及時降低動脈血壓將會降低組織壓和CPP，CBF也會相應降低直至新的MAP形成為止；(2) STB I患者意識障礙程度深，高度交感神經興奮產生顯著應激反應，出現血漿兒茶酚胺濃度高。使用可樂寧、鎮靜劑、抗應激藥物(小劑量硫噴妥鹽)和止痛藥物將會減少兒茶酚胺釋放，增加CBF和其他組織血液供應。另外，已知β1受體阻滯劑可以在腦創傷後保護心髒，避免心肌缺血損害；(3)輸注紅細胞和白蛋白/血漿在一定程度上可以改善大腦微循環；( 4)可予以前列環素治療，但劑量一定要小( 0. 5 ～0. 8 ng ・kg-1・min-1，靜脈注射) ，一般不會引起血管舒張或係統血壓改變，但可以使血流動力學效應對機體有利，改善挫傷腦組織周圍微循環狀況。Lund概念的目的是控製顱內壓，改善半暗帶區域的微循環。顱內壓高低取決於持續的正常膠體滲透壓和毛細血管的流體靜力壓，微環境的穩定可以通過保證正常血容量和減少交感神經放電來獲得，內源性前列環素可以進一步改善微環境。采用小劑量前列環素目前沒有發現不良反應，同時還發現，前列環素有降低在體毛細血管通透性的作用，有利於控製腦水腫。使用DHE可以通過重新分配腦組織的灌注區和損傷區的CBF來改善挫傷腦組織周圍的微循環。
3. 使用縮血管藥物
DHE可以同時作用於動脈和靜脈降低CBF。但隻有在其他治療效果不佳時才使用DHE，而且采用最小劑量控製顱內壓在20～25 mm Hg以下。DHE使用期限一般不能超過5 d，以避免外周循環受損，特別是有肢端骨折和腎功能不全的患者。傷後1～5 d使用DHE最大劑量分別為0. 8， 0. 6， 0. 4， 0. 2 和0. 1μg・kg-1・h-1。早期間斷使用小劑量DHE超過5 d，多數可以控製顱內壓在25 mm Hg 以下。
Asgeirsson等按過度換氣的CO2反應性是否受損將患者分為兩組， 比較過度換氣和DHE對血流動力學的影響，兩組患者均采用單光子發射計算機斷層掃描( SPECT)測量局部CBF和腦容積， DHE增加腦血管阻力約20% ，兩組均能顯著降低顱內壓，動靜脈PO2無變化。說明DHE的降低顱內壓效應是收縮大靜脈作用強於動脈血管，與過度換氣比較，可以降低相關的局部缺血危險的發生。而消炎痛被認為隻作用於動脈，腎上腺素和去甲腎上腺素通過升高動脈血壓作用於STB I患者。但輸注腎上腺素和去甲腎上腺素降低顱內壓的作用通過直接作用於動脈大於間接升高血壓的作用。DHE還可以作為收縮大靜脈的藥物，比消炎痛、腎上腺素和去甲腎上腺素單純作用於動脈，降顱內壓效果更明顯，但降低毛細血管流體靜力壓作用要比腎上腺素差。DHE對由組織間壓降低引起的繼發濾過作用更小，提示DHE需要跟其他藥物配伍來降低毛細血管流體靜力壓。縮血管藥物，特別是使用消炎痛，存在腦組織受損區域和其他全身組織缺氧危險(比如內髒循環) ，因此這些藥物的使用應該慎重。
4.鎮靜鎮痛，降低應激反應
這些治療通常被忽略，有效的鎮靜和鎮痛治療，可以降低不良應激反應，產生有效的應激反應，對STB I患者預後有顯著改善。
5.良好的監護條件
良好的監護條件，可以有效地了解患者的實時情況，比如顱內壓監測、微透析監測、腦組織氧分壓監測、中心靜脈監測和血壓監測等，對患者的治療有良好的指導作用。
六、預後
采用Lund概念治療通常可獲得滿意的預後。Eker等采用Lund概念治療STB I患者隻有8%的病死率， 13%遺留嚴重神經功能殘疾，而對照組分別為47%和11% ，提示采用Lund概念治療能顯著提高患者預後。Nordstrom采用Lund概念降低顱內壓，使STB I患者病死率幾乎降低為零。
七、存在問題
目前CPP低限仍然存在爭議，所有采用Lund概念的試驗都隻是非隨機試驗，尚需要隨機對照試驗來將傳統治療方法與Lund概念比較，進一步認識該治療方案對STB I患者的預後。腦微透析監測發現，損傷腦組織乳酸鹽水平增加，但還不明確是受損神經細胞喪失利用氧的能力還是腦組織供氧不充分造成，尚需進一步研究證明。前瞻性隨機多中心研究表明，低溫治療不管CPP <50 mm Hg還是60 mm Hg都會偶然增加不良預後。同時還指出，保持CPP >70 mm Hg時，98%的患者發生過一次或多次CPP < 70 mm Hg的情況，如果CPP< 50 mm Hg可以用來作為降低顱內高壓的治療手段，這就令人擔憂。患者存在偶然事件出現更低CPP，而且CPP可能存在個體差異，仍有待進一步研究證實。
