近期，2篇對SHIFT研究提出疑問的文章同時發表於《柳葉刀》[Lancet 2010,376(9758):2069]雜誌，SHIFT研究主要研究者之一斯韋德伯格（Karl Swedberg）教授對相關疑問給予了回應。

　　■ 提問

　　印度醫學教育研究學會古普塔（Ankur Gupta）

　　1. 在伊伐布雷定治療組中，89%的患者接受了β受體阻滯劑治療，其中約82%使用了≥50%目標劑量（按照ESC指南推薦）。18%接受低於50%目標劑量及剩餘11%未接受β受體阻滯劑治療的患者平均心率及其對伊伐布雷定的反應如何？

　　2. 研究報告中並未提及在伊伐布雷定治療組中，接受血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）治療的患者數量。根據研究所提示的患者比例進行計算，最多有93%的患者接受了ACEI或ARB治療，對剩餘研究人群為何未給予這樣的標準藥物治療？

　　3. 根據指南推薦，僅Ⅲ或Ⅳ級心力衰竭（心衰）患者需要接受醛固酮受體拮抗劑治療，該研究中處於Ⅲ或Ⅳ級心衰的患者比例約為52%，而伊伐布雷定組中接受醛固酮受體拮抗劑的患者比例為61%，為何會存在差異？

　　4. 研究人群大多為白色人種，體質指數（BMI）較大（28.0 kg/m2），故該結果並不能直接應用於亞洲人群（BMI較低），較低的BMI可使基線心率降低。

　　韓國延世大學醫學院康（Seok-Min Kang）

　　SHIFT研究結果顯示，選擇性竇房結抑製劑伊伐布雷定可降低心衰患者心率並改善臨床轉歸。然而，該研究僅包括竇性心律患者，排除了心房顫動（房顫）、心房撲動，以及二度和三度房室傳導阻滯，且在入選和排除標準中未提及左束支傳導阻滯（LBBB）。

　　LBBB是公認的、提示心衰患者預後較差的指標，但對於這些高危患者，臨床並無特異性處理方法，故我們想知道研究者是否將LBBB患者納入了SHIFT研究，如果是，相關亞組分析將會非常有趣，盡管伊伐布雷定可能對於房室結傳導和LBBB並無影響。

　　■ 研究者回應

　　瑞典哥德堡大學斯韋德伯格（Karl Swedberg）

　　對於尚未給予最終答複的問題，我們會進一步進行分析研究。一般情況下，在隨機幹預試驗中使用非隨機化背景治療，一些混雜因素（如心衰嚴重程度）的存在較難評估。

　　在該研究中，56%接受β受體阻滯劑治療的患者接受了≥50%目標劑量（26%的患者接受目標劑量）治療，44%接受少於50%目標劑量治療。我們尚未對不同基線心率與應用β受體阻滯劑的情況聯合進行分析，該分析較複雜，並需要單獨發表文章仔細說明。

　　該研究結果顯示，在接受和未接受β受體阻滯劑治療的患者中，伊伐布雷定的效應無顯著差異。這一發現非常重要，顯示了對於不耐受β受體阻滯劑或接受了目標劑量β受體阻滯劑治療而心率仍快的患者，伊伐布雷定為可行的備選方案。

　　至於基線心率對結果的影響及其相關解釋，可參見已發表文獻[Lancet 2010，376: 886]。

　　在研究中，91%的患者有背景治療（包括ACEI、ARB或兩者聯用），除β受體阻滯劑外，研究組並未搜集患者未接受背景治療的原因，亦並不知曉為何部分入選患者接受醛固酮受體拮抗劑治療，我們的假設是，上述心衰患者先前可能為Ⅲ或Ⅳ級心衰，48%的患者接受醛固酮受體拮抗劑治療，進而改善為Ⅱ級心衰。

　　我們尚未根據BMI對藥物療效進行分析。即使先前有研究報告，慢性心衰患者的BMI和靜息心率間適度相關（BMI越大心率越快），而其他研究（經校正後）並未證實該研究結果。

　　對就存在LBBB的患者進行分析方麵，存在LBBB的高危患者大多接受了心髒再同步化治療（CRT），由於超過40%的時間需要起搏的患者被排除，故入選人群中存在LBBB者較少（13.3%）。我們認為，對於SHIFT研究進行這樣的亞組分析，較難解釋其結果，我們之前未詳細闡明且並未著手進行。

　　■ 國內專家觀點 　　 

　　總體結果應予肯定 深入分析值得期盼

　　南京醫科大學第一附屬醫院 黃峻

　　上述圍繞SHIFT研究所提出的質疑大體可分為3類：①入選人群是否適當，即是否包括了更為廣泛和有代表性的心衰患者，如亞洲人群、伴LBBB、房顫、BMI偏低或有房室傳導阻滯的患者等；②基礎治療是否優化，如一部分患者未應用β受體阻滯劑、ACEI或ARB，且相當大比例的患者未達到上述藥物的目標劑量或最大耐受劑量；③分析是否恰當、深入。上述疑問，實際上是對SHIFT試驗結果的可靠性提出質疑。

　　對於SHIFT試驗這樣心衰領域的重要研究，進行討論十分必要。但筆者認為，目前所提出的問題，除研究者已作的一些解釋外，大多屬於進一步分析的範疇，目前公布的是該研究的主要結果，今後還有更多亞組分析和事後（post hoc）分析，我們可以拭目以待。

　　筆者認為根據目前已公布的材料，若幹基本點清晰、不容置疑。①SHIFT試驗是一項良好的隨機對照臨床試驗（RCT）。從設計至運行均符合RCT的基本規範。此種研究加上大樣本量，可使兩組患者的基本特征具有極佳的同質性，分析該試驗的基線特征可以看到良好的可比性，研究中脫落率較低。②該研究是陽性結果。治療組主要終點和二級終點的發生率均顯著降低，且基礎治療中應用β受體阻滯劑和未用者亦均獲得陽性結果。③該研究的確證實，在優化內科治療基礎上，對心率仍偏快的心衰患者，加用伊伐布雷定有效，可降低全因病死率和改善預後。④伊伐布雷定在心衰治療中的地位應被承認，可能成為繼ARB之後又一個可用於心衰的新藥。

　　根據SHIFT試驗，伊伐布雷定應用於優化內科治療（利尿劑、β受體阻滯劑和ACEI）後心率仍較快的患者，β受體阻滯劑和ACEI均應達到目標劑量或最大耐受劑量。伊伐布雷定不能單獨使用，或在β受體阻滯劑、ACEI之前使用。至於該藥和其他有效抗心衰治療（如醛固酮受體拮抗劑）的關係仍有待進一步研究。