戴維・德・貝爾克等 英國布裏斯托爾大學醫院布裏斯托爾皮膚病中心

　　一名68歲男子報告其左側大指的趾甲發生改變。這個腳趾甲遠端變色已有2年。趾甲變厚，難以修剪，而且當這名男子穿某些鞋子行走時會感到疼痛。除此之外他是健康的。醫師體檢時發現，這個趾甲看似增厚，下方有塊狀崩落的黃色物質，遠端變色重於近端。附近皮膚正常，盡管小腳趾的趾間部位被浸軟。應如何處理他這樣的病例?　

　　臨床問題　

　　據報道，西方成年人群中的趾甲真菌病患病率為2%~14%^1,2，並且隨著年齡增長而升高²。較高的估計值中包括了因其他疾病而到醫療診所就診的病人。甲真菌病最常見於有其他甲病的人（例如有甲外傷史），免疫功能受損者（例如有糖尿病或人類免疫缺陷病毒感染者，或正在服用免疫抑製藥物者），有外周血管功能不全者和唐氏綜合征（21-三體綜合征）患兒³。在三分之一的病例中，甲真菌病伴有足癬⁴。足底皮膚皸裂和趾間裂口增加軟組織感染尤其是下肢蜂窩織炎的危險⁵。甲真菌病有可能引起疼痛和消極的自我形象^6,7。　

　　最常見的病原體是皮膚真菌紅色毛癬菌和須癬毛癬菌¹。在溫帶氣候下，非皮膚真菌是10%~20%趾甲真菌病病例的原因^1,8，濕度越大的地區患病率越高。在非皮膚真菌中，念珠菌屬最常見，腐生菌（黴菌，如支頂孢黴菌屬、帚黴菌屬、柱頂孢黴菌屬、曲黴菌屬和鐮刀菌屬）占其餘的大部分。其中許多在泥土或植物材料中被發現（見補充附錄，附錄與本文全文見NEJM.org）。　

　　最常見的情況是，真菌通過穿透趾甲的遠端或側緣侵入趾甲和甲床（端側甲下甲真菌病）。在其他病例中，真菌直接從上方侵入甲板，導致趾甲表麵發生一種粉末樣、白色、片狀變色（淺表白色甲真菌病）。這種表現最常見於兒童。經近端甲緣（埋在近端甲褶內）侵入在免疫缺陷病人中更普遍，並且隨著趾甲生長，甲下感染逐漸顯現（近端甲下甲真菌病）⁹（圖1）。疾病的進展可導致這些表現的變異和重疊。　

　　策略和證據　

　　甲真菌病的診斷標準是：用指甲鉗剪取甲下碎屑，對碎屑或淺表白色甲真菌病的表層碎屑進行顯微鏡檢查和培養，結果陽性（圖2）。然而，一項在歐洲初級保健醫師和皮膚科醫師中進行的調查表明，醫師經常在沒有采集確診標本的情況下給患者開具治療處方¹⁰。有人報告，對標本進行氫氧化鉀處理和氯唑黑E染色，可增加靈敏度，如果顯微鏡檢查結果陽性，其證實真菌感染的陽性預測值為94%，相比之下，甲板組織病理學評估的陽性預測值為99%¹¹，但後者是一種較昂貴的操作。一些臨床醫師單純使用顯微鏡檢查作出診斷¹²。這種策略的一個優點是可以在初診時就作出診斷。然而，在異常趾甲中發現的真菌菌絲有可能是死的，或者有可能是對趾甲病變不起作用的旁觀者。　

　　一些臨床標準對診斷甲真菌病敏感。　

　　最常見的備選診斷是慢性創傷和銀屑病（表1）。這兩種情況如果局限於腳趾，則患者對足病治療的反應良好，對於分布更廣的銀屑病性甲病，應由皮膚科醫師進行評估。大約四分之一營養不良性銀屑病性趾有可能潛伏著真菌感染¹⁶。甲周炎症和瘤形成性疾病可導致誤診。雖然它們可以通過軟組織改變的表現和指（趾）甲形狀的繼發性改變或指（趾）甲生成不足，來與甲真菌病進行區別，但有可能需要活檢加以診斷（圖3）。　

　　治療　

　　在決定是否治療甲真菌病時，有些問題需要考慮。這些問題包括該病的並發症、診斷的確定程度以及療效、費用和可能的治療副作用。　

　　對於趾甲受累極輕並且沒有相關症狀的人，可以不予治療。甲真菌病經常累及一名以上的家庭成員¹⁷。然而，目前尚不清楚家族性病例反映的是共享生活空間內的傳播，還是共享的遺傳、環境或行為特征導致的相似易感性。因此，雖然可使傳播危險最小化的簡單措施――如不共用指甲鉗或鞋襪――是合理的，但為了減少傳播而進行藥物治療是沒有正當理由的。目前尚缺乏有關未經治療疾病的進展危險的資料。

　　局部治療　

　　5%阿莫羅芬[羅每樂(Loceryl)，目前美國沒有]、28%噻康唑(tioconazole )[Trosyl(妥善)，目前美國沒有）和8%環吡酮胺(Penlac)，製成塗劑，是甲真菌病研究中使用最多的局部用藥（表2）。　

　　對於禁忌或拒絕使用全身治療的病人，醫師應考慮給予局部治療。銼掉指（趾）甲的上層幾乎可使其外觀正常化，並且增加外用藥進入指（趾）甲的量（圖2）。　

　　給未受損的指（趾）甲外用抗真菌乳膏治療甲真菌病，沒有好的理論依據，在淺表白色甲真菌病病例中可能有例外，在這些病例中，真菌占據指（趾）甲的較上層。據我所知尚無專門驗證該問題的研究。　

　　全身性治療　

　　隨機試驗顯示對甲真菌病有效，並且獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批準用於治療甲真菌病的口服藥物，包括特比萘芬（蘭美抒）和伊曲康唑（斯皮仁諾）（表2）^23,24。 

　　大多數研究著重於趾疾病，因為它經常受累，並且提供了足夠大的甲麵來定量評估結果。為了對治療轉歸作出有意義的解讀，需要進行48～72周的隨訪，因為趾趾甲可能需要18個月生長，除非患者有淺表白色甲真菌病，治療的效果體現在有新的未感染趾甲生長，而不是改變現有趾甲的外觀。指的趾甲生長緩慢可能表示，即使上述（隨訪）時間範圍也不足以評估最終的轉歸。然而，隨訪的時間越長，越可能發生病情複發或趾甲再感染，其原因是趾甲感染未完全治愈，或有內在異常，以及易於發生進一步感染。在完成試驗（比較特比萘芬與伊曲康唑）後接受了42個月隨訪的151名研究對象中²³，臨床治愈率分別降到42%和18%，完全治愈率分別降至35%和14%。上述轉歸與25%～30%的複發率一致²⁸，當病人接受特比萘芬治療16周而不是治療12周時，複發率的降幅處於邊緣水平²⁹。　

　　指趾甲病變的特比萘芬療程是12～16周，手指甲病變的療程是6周。在美國，有人建議用口服伊曲康唑治療手指甲的甲真菌病，劑量為第1周和第5周時200 mg，每日2次（伊曲康唑衝擊療法），而對腳趾甲的甲真菌病，應采用200 mg，每日1次，治療12周（伊曲康唑持續療法）。　 

　　局部與全身聯合療法　

　　局部與全身聯合療法是否比單純全身性治療更有效仍不清楚³⁴。一項隨機試驗結果顯示，局部阿莫羅芬（每周1次，治療12個月）與口服特比萘芬（250 mg，每日1次，治療3個月）的聯合治療，使18個月時的治療成功率達59%[即真菌學分析陰性及指（趾）甲的真菌清除率至少為90%]，與之相比，單純使用特比萘芬的治療成功率為45%（P=0.03）²⁶。一項相似但規模較小的試驗，比較了單純使用特比萘芬與環吡酮加特比萘芬聯合療法的效果，未能顯示加用環吡酮胺的顯著益處³⁵。　

　　清創術　

　　無論使用哪種療法，都要建議病人保持短甲，而且去除所有的感染指（趾）甲可能有益。後者可能需要使用指甲鑽的足病醫師參與，或手術拔甲，或用尿酸或水楊酸的濃縮製劑進行化學除甲。一項隨機試驗納入兩組接受特比萘芬治療的病人，比較強力清創術與常規剪甲的效果，結果顯示，清創術的益處沒有統計學顯著性²⁷。　

　　不確定領域　

　　有關甲真菌病治療的成本-效益比，目前存有爭議。在一項成本-效益分析中，使用特比萘芬每治愈1例病例（基於臨床試驗的治愈率）的估計費用為2439~7944美元，這取決於疾病的嚴重程度³⁷。上述費用為公布的計算結果的上限，但似乎比基於局部治療的分析得出的較低費用更實際，局部治療的治愈率還未得到良好證明。然而，有些接受了治療的人，不符合治療性臨床試驗中規定的診斷標準，這在臨床實踐中常見，他們在這項分析中或在其他費用-效益分析中未被考慮在內¹⁰。不恰當的治療可極大地增加每個治愈病例的治療費用。治療的潛在危險和治療對患者生活質量的影響，也與治療決策有關，治愈疾病可以改善生活質量³⁸。一項研究將上述問題歸納為1例病人的總花費，而且病人認為這些治療花費確實是合理的，結果顯示，大多數病人報告的準備花費的錢數³⁰，大大少於當前一個療程全身性治療的費用³⁷。　

　　指 南　

　　美國皮膚病學會現有甲真菌感染的治療指南³⁹（這些指南發表於1996年，因此遠遠早於目前的數據）。英國⁴⁰和德國⁴¹後來發表了全國性指南。

　　結論和建議　

　　對於有一處孤立性甲營養不良的病人，例如該小病曆中的這例病人，應進行一次評估，以證實甲真菌病的診斷，並且可避免誤診導致的不正確治療。

　　(N Engl J Med 2009;360:2108-16. May 14,2009) (呂國平 譯) 

　　（欲了解全文內容，請詳見《中國醫學論壇報》2009年35卷18期。）