至少癌細胞之間的多樣性不是一件好事。在一項新的研究中，來自以色列魏茨曼科學研究所和美國國家癌症研究所等研究機構的研究人員發現在黑色素瘤中，如果腫瘤中的細胞能夠分化為更加多樣化的亞型，那麼它就不太可能受到免疫係統的影響，這就降低了免疫療法發揮療效的機會。這些研究結果可能為設計針對癌症患者的個性化治療方案提供了更好的工具，並且為研發抗癌疫苗指明了新的途徑。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為“UVB-Induced Tumor Heterogeneity Diminishes Immune Response in Melanoma”。

盡管近年來由於采用了新的免疫療法，黑色素瘤導致的癌症死亡人數有所下降，但是許多患者對這種療法沒有反應。基於此，論文共同通訊作者、魏茨曼科學研究所分子細胞生物學係的Yardena Samuels教授想要知道其中的原因。這種原因尚不清楚，不過一些研究支持的主要假設是具有更多突變的腫瘤---更高的“腫瘤突變負擔(tumor mutational burden)”---更可能對免疫療法作出反應。一些患者甚至花費大量資金進行放療或化療以增加腫瘤突變，但是這兩者之間的因果關係尚未得到證實。Samuels和她的同事們對那些提出了一種不同的可能相關性---異質性(即腫瘤細胞之間的遺傳多樣性)和治療反應之間的相關性---的研究很感興趣。然而，若要研究這一理論，Samuels及其團隊必須開發一種新的實驗性係統，以準確地研究哪些因素起作用。

在這項研究中，在Samuels實驗室的Yochai Wolf和Osnat Bartok的領導下，這些研究人員獲取了小鼠黑色素瘤細胞，並將它們暴露於一種已知會促進這種癌症的紫外線下。這增加了腫瘤中的突變和細胞異質性。當他們給小鼠注射這些細胞或常規的黑色素瘤細胞時，受紫外線照射的黑色素瘤細胞增殖得更快，並且更具侵襲性。盡管這些細胞具有較高的突變負擔，因而對免疫療法作出更高的反應性，但實際上與原始腫瘤相比，它們被根除的可能性較小。換句話說，盡管具有較高的突變負擔，但是異質性也很高，他們推測後者正在促進治療抵抗性產生。

鑒於突變負擔和異質性通常是並存的，這些研究人員需要找到一種方法來研究這兩者之間的差異。他們從惡性腫瘤的培養物中提取出單個細胞，然後利用每個細胞生長出新的培養物。因此，他們最終獲得了22種新的細胞培養物，每種細胞培養物具有較低的異質性但帶有一定隨機數量的突變。

當這些研究人員將這些細胞培養物注射到小鼠體內時，他們吃驚地發現，在突變負荷較高或較低的小鼠中，所有的腫瘤都生長緩慢，甚至在沒有免疫療法的情況下就消失了。為了確定小鼠的免疫係統是否確實負責殺死癌細胞，他們在免疫係統減弱的小鼠中重複了該實驗。在這些小鼠中，癌症快速地擴散。

為了進一步了解這種免疫反應，這些研究人員再次嚐試了該實驗，它是在經過特定基因改造後缺乏T細胞的小鼠---已知抵抗癌症的免疫細胞---中進行的。Wolf說：“這些結果類似於在免疫係統減弱的小鼠中觀察到的情形。當我們觀察來自不同腫瘤的T細胞時，我們發現在同質性腫瘤(homogenous growths)中有更多的T細胞活性，而在異質性腫瘤中具有更少的T細胞活性。”實際上，這些研究人員發現，在同質性腫瘤中，T細胞已滲透到腫瘤的中心，而在異質性腫瘤中，它們保留在外部，並且存在更多不同類型的T細胞---一種抑製免疫反應的T細胞亞型。

Bartok說，“我們展示了兩個極端---高度同質性腫瘤和高度異質性腫瘤---之間的差異，但大多數癌症介於這兩者之間。為了係統地產生具有中等水平遺傳異質性的腫瘤，我們構建出親本異種係的係統發育樹，並繪製出隨時間推移不同的細胞亞型是如何出現的。然後，我們基於這種係統發育樹構建出同質性細胞係的‘混合物’，在體外培養過程中或多或少地會出現異質性，並將它們注射到小鼠體內。”如預料的那樣，細胞混合物形成的腫瘤具有更高的同質性，小鼠的免疫係統就更容易根除癌症，然而，所形成的腫瘤具有更高的異質性，它們就變得更具侵襲性。

Samuels說：“我們發現，測試細胞亞型的數量及其在係統發育樹中的位置要比突變負擔更好地預測免疫療法是否取得成功。我們還分析了接受過免疫治療的黑色素瘤患者的數據，發現這些因素與這種治療的成功之間存在高度相關性。最終，我們打算使用我們構建的這種實驗性係統來開發出適用於癌症患者的個性化治療方案。”