常規劑量使用第2代抗組胺藥是治療慢性自發性蕁麻疹（chronicspontaneousurticaria，CSU）的一線治療方案，但仍有近半數患者的症狀不能有效控製。中國蕁麻疹診療指南（2014）提倡兩種同類結構的2代抗組胺藥，如氯雷他定和地氯雷他定聯合用藥作為二線治療，但國外指南並未建議聯合兩種2代抗組胺藥治療CSU。基於國內外蕁麻疹治療指南的差異，我們用隨機對照方法，觀察氯雷他定聯合地氯雷他定治療兒童CSU的安全性及有效性，現報道如下。

一、對象與方法

1.對象：2015年1月至2016年3月，本院皮膚科門診就診的CSU患兒177例。按隨機表入選試驗組59例，對照1組59例，對照2組59例；失訪6例（試驗組2例，對照1組1例，對照2組3例）；因藥物相關不良反應中斷試驗5例（試驗組2例，對照1組2例，對照2組1例）；實際完成166例。試驗組55例中男34例、女21例，年齡（5.13±0.91）歲，病程（1.14±0.33）年；對照1組56例中男35例、女21例，年齡（4.69±0.87）歲，病程（1.08±0.40）年；對照2組55例中男32例、女23例，年齡（5.09±0.88）歲，病程（1.11±0.39）年。3個組患兒的基本情況具有可比性（P＞0.05）。

2.入選標準：①符合CSU的診斷標準：病程＞6周；入選前6周內每周發作≥2次；病因不明；②年齡2~12周歲；男女不限；③入組4周內未使用抗膽堿能藥物、抗組胺藥、鈣劑、糖皮質激素、免疫抑製劑及中藥等治療；④患兒家長簽署知情同意書。本研究通過本院醫學倫理委員會批準。排除標準：①對地氯雷他定或氯雷他定過敏者；②其他類型蕁麻疹如，人工蕁麻疹、物理性蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹及有其他明確原因引起的蕁麻疹等（藥物、感染等）；③服用延長QT間期的藥物；④有重要髒器功能障礙者。中止及退出標準：①經複核不符合入選標準的患兒；②自動終止治療；③因故失訪；④違反治療方案或未完成所有檢查；⑤因不良事件而終止治療，但計入不良反應。

3.方法：服藥方法：試驗組每日晨服地氯雷他定片（商品名芙必叮，海南普利製藥有限公司產品），用藥劑量：2~5周歲口服地氯雷他定1.25mg；6~12歲口服地氯雷他定2.5mg，同時每晚睡前口服氯雷他定片（商品名開瑞坦，上海先靈葆雅製藥有限公司產品），用藥劑量參考說明書（體重＜30kg口服氯雷他定5mg，≥30kg口服氯雷他定10mg）。對照1組每日晨服安慰劑（澱粉壓片）半片，同時每晚睡前服氯雷他定片。對照2組給予每日晨服安慰劑半片，同時每晚睡前服地氯雷他定片。3個組療程均為28d。隨機方法：在試驗前根據隨機表進行藥品編號，試驗藥與對照組外包裝和數量一致。按每例患兒就診先後順序和藥物序號發放藥品。將患兒以1∶1∶1比例隨機分配進入試驗組、對照1組及對照2組。療效觀察指標及評價標準：參照文獻的蕁麻疹症狀評分方法：於治療前、後評估病情，按臨床症狀輕重0~3級的4級評分方法，分別記錄患兒瘙癢程度、風團的數目、風團直徑、風團持續時間及風團發作頻率，將各項評分相加為總積分。參照文獻，根據症狀、體征的總積分下降指數（symptomscorereduceindex，SSRI），作為療效判定標準。SSRI=（治療前總積分?療後總積分）/治療前總積分×100%，痊愈為SSRI≥90％，顯效為SSRI60％～89％，有效為SSRI59％～30％，無效為SSRI＜30％，總有效率為痊愈率加顯效率。安全性評估：通過對受試患兒家長的詢問、體檢及輔助檢查（血尿常規、肝腎功能及心電圖檢查）發現不良反應。藥物不良反應發生率（％）=（不良反應發生例數/各組病例數）×100％。統計學處理：用SPSS19.0軟件進行數據統計。計數資料的比較采用成組χ2檢驗，計量資料的比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

二、結果

療效：試驗組治愈率和顯效率分別為60.0%和30.9%；對照1組治愈率和顯效率分別為48.2%和23.2%；對照2組治愈率和顯效率分別為49.1%和25.5%。試驗組、對照1組及對照2組總有效率分別為90.9%、71.4%和74.5%（表1），試驗組總有效率分別優於對照1組（χ2=6.865）和對照2組（χ2=5.153），且差異有統計學意義（均P＜0.05）。安全性評估：3個組患兒治療前後均進行血尿常規及肝、腎功能檢查，均無異常。3個組治療前後心電圖檢測亦未發現異常。試驗組服藥後出現嗜睡3例，頭痛1例，口幹1例，腹部不適1例，不良反應發生率10.9％；對照1組出現嗜睡2例，口幹1例，食欲不振1例，蕁麻疹症狀加重1例，不良反應發生率8.9％；對照2組出現疲倦1例，口幹2例，惡心2例，不良反應發生率9.1％；3個組間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。試驗組2例因嗜睡影響學習退出，對照組因1例蕁麻疹症狀加重及1例嗜睡退出；對照2組1例因頻繁惡心退出。

表1試驗組、對照1組、對照2組療效比較［例（%）］

三、討論

2代抗組胺藥如氯雷他定、地氯雷他定在治療兒童蕁麻疹證實安全有效。氯雷他定是呱啶類阿紮他定的衍生物，對中樞H1受體親和力低，而對外周H1受體具有高度選擇性，基本無中樞神經抑製作用和抗膽堿能不良反應。臨床上氯雷他定治療兒童過敏性疾病的有效性及安全性均得到證實，治療兒童慢性蕁麻疹有效率為57.5%~77.0%，本文氯雷他定治療CSU有效率71.4%與之接近。地氯雷他定是氯雷他定的活性代謝產物，可通過選擇性地拮抗外周H1受體，抑製肥大細胞釋放組胺、抑製嗜酸性粒細胞趨化和多種炎症介質的釋放；不易通過血腦屏障，鎮靜作用輕微；對心肌鉀通道無抑製作用，無潛在心髒毒性；不經過肝髒代謝，不與其他藥物競爭P450酶。臨床研究證實地氯雷他定用於>6個月嬰幼兒及兒童不良反應發生率較低，並且輕微、緩和。正因為氯雷他定和地氯雷他定具有良好的安全性，所以國內外指南均指出氯雷他定和地氯雷他定可作為治療兒童CSU的一線用藥。英國變態反應和臨床免疫學會允許地氯雷他定用於>1歲兒童，氯雷他定用於>2歲的兒童。對於一線治療效果欠佳的CSU患兒，中國蕁麻疹診療指南（2014版）提倡兩種同類結構的2代抗組胺藥如氯雷他定和地氯雷他定聯合用藥作為二線治療之一，但國外指南並沒有建議聯合兩種2代抗組胺藥治療CSU。本研究結果顯示，用氯雷他定聯合地氯雷他定較單用氯雷他定或單用地氯雷他定治療兒童CSU的總有效率分別提高19%和16%，試驗組與對照組療效差異有統計學意義（P＜0.05）。考慮到地氯雷他定是氯雷他定活性代謝物，顯然兩種藥物合用可以理解為相當於國外指南推薦的加量策略。在本研究中，氯雷他定和地氯雷他定聯合用藥並沒有增加藥物相關的不良反應，因此，我們認為氯雷他定聯合地氯雷他定可作為治療兒童CSU的二線治療選擇之一。編後記經查閱，對2~12歲蕁麻疹患兒無服用地氯雷他定片（商品名芙必叮）的資料，應該服用地氯雷他定幹混懸劑。試驗組患兒早晨根據年齡服地氯雷他定片，晚上服氯雷他定片，屬於同類藥的加倍使用。對於兒童，用藥應謹慎。