病史及診斷
病史
主訴患者男，62歲，主因“肛周濕疹樣皮損10餘年，發現左側腹股溝腫物3月餘，便血2周”於2015年3月26日入我院。
現病史患者2005年發現左側肛周皮膚濕疹樣病變，伴瘙癢，病變範圍2~3cm，外院診斷“濕疹”，予"“局部塗藥”療效不佳，病變逐漸增大，未予重視。
2014年12月，發現左側腹股溝黃豆大小腫物，伴發熱，最高38℃，外院診斷“淋巴結炎”，予抗生素治療未見明顯好轉，腫物漸長至鵪鶉蛋大小。
2015年2月10日，在外院行肛周皮膚病理活檢，診斷Paget’s病，累及附屬器，基底淨，側切緣不淨。
2015年3月4日，外院腹盆平掃CT示直腸遠端腸壁不規則增厚，可符合癌，左側腹股溝淋巴結腫大;盆腔磁共振掃描(MRI)示肛門左側皮膚改變，可符合惡性病變，直腸乙狀結腸交界處病變，須警惕癌，左側閉孔區、左側腹股溝區多發轉移淋巴結。
2015年3月6日，電子結腸鏡檢示直腸至乙狀結腸見一隆起腫物(距肛門緣13~16cm)，基底寬無活動性，表麵黏膜充血、粗糙、糜爛，病變質脆觸之易出血;結腸多發息肉。病理診斷：(直腸至乙狀結腸)中分化腺癌，結腸黏膜腺管狀腺瘤。鏡檢後患者逐漸出現便中帶血，自覺大便變細，無腹痛、腹脹。
2015年3月20日行左側腹股溝淋巴結穿刺，細胞學塗片可見癌細胞;病理診斷：纖維脂肪組織，局部見小灶退變的腺管樣結構，結合病史符合腺癌浸潤。腹股溝淋巴結活檢病理示局部見小灶退變的腺管樣結構，免疫組化結果顯示為血管內皮分化，未顯示明確上皮分化，目前診斷癌證據不足。
現為進一步診治收入我院。患者近半年體重下降14kg，體力尚可。
既往史2型糖尿病病史1年，否認家族腫瘤相關疾病病史。
體格檢查卡氏評分(KPS)90分，肛緣左側大片濕疹樣皮損，約10cm×8cm(圖1a)，局部糜爛、滲出;左側腹股溝可及5cm×2cm質硬淋巴結，觸痛(+)。肛診：進指8cm，未觸及腫塊，退指有血染。
圖1 肛周皮損治療前後變化(a全身化療前;b7程化療後;c直腸癌術後1個月)
輔助檢查血常規、尿常規、肝功能、腎功能均顯示正常。大便潛血陽性。腫瘤標誌物：癌胚抗原(CEA)18.33ng/ml，糖類抗原(CA)19-9、CA125、CA242、CA72-4均正常。腹股溝淋巴結B超示左側腹股溝多發淋巴結腫大，較大者5.8cm×2.5cm，形態欠規則，轉移不除外。胸腹盆增強CT(圖2a)示直腸壁局限性增厚，鄰近脂肪間隙模糊，周圍筋膜未見明顯增厚，符合直腸癌改變;左側盆腔內及左側腹股溝多發腫大淋巴結，轉移可能。全身骨顯像未見明顯異常。
圖2 腹股溝淋巴結治療前後變化(a全身化療前;b7程化療後;c直腸癌術後1個月)
我院會診外院活檢病理：(肛周皮膚)符合Paget’s病，累及皮膚附屬器，底切緣淨，兩側切緣可見病變;免疫組化示CDX-2(-)，細胞角蛋白(CK)20(+)，CK7(+)，大囊腫病液體蛋白15(GCDFP-15)(+)，HMB45(-)，提示為頂漿分泌型;(腸鏡活檢)中分化腺癌，鋸齒狀腺瘤;(腹股溝淋巴結活檢)脂肪纖維組織內可見少許異型腺管，組織有擠壓，難以判斷性質，不除外皮膚附屬器或腺癌浸潤，建議結合臨床表現，必要時再次送檢。
診斷
直腸乙狀結腸交界處癌、肛周Paget’s病
問題為導向的多學科討論
主持人提問
白春梅教授白春梅教授：該患者直腸乙狀結腸交界處癌、肛周Paget’s病(perianalPaget’sdisease，pPD)診斷明確。
文獻報告，pPD的發病率很低，在肛門疾病中少於1%，在所有Paget’s病中少於6.5%，但pPD伴發結直腸癌的發生率(40%~60%)卻較高，且二者的發病順序可先可後，亦可同時出現，在發病間隔長的病例中，二者間隔可達10年或15年。
病理科意見
北京協和醫院周煒洵副教授Paget’s病又稱濕疹樣癌，是一種不常見的發生於皮膚內的腺癌，可分為乳腺Paget’s病和乳腺外Paget’s病(EPD)兩大類。乳腺Paget’s病是由位於乳頭和乳暈下方的導管內癌或浸潤性癌擴散至表皮所致，但對女性外陰、男性陰莖和陰囊、腋窩、眼瞼、腹股溝、肛周或外耳道等一些乳腺外部位的EPD，其組織發生有爭議。
目前認為，EPD中的Paget’s細胞有3種來源：①來源於組織下方的頂漿分泌性腺癌或外分泌腺性腺癌，特別是汗腺癌;②來源於表皮內的原位腺癌;③由伴發同時性或異時性的鄰近髒器腫瘤向表皮內擴散所致。因此，免疫組化檢查在判斷來源上十分重要。
最常用於診斷的免疫標誌物是CK7、CK20、GCDFP-15、HMB45和S100蛋白。CK20在消化道腫瘤(如：直腸癌、胃癌、胰腺癌和膽道癌)中有陽性表達，在卵巢黏液性腫瘤、泌尿生殖道的移行細胞癌和皮膚麥克爾細胞癌中也有陽性表達。GCDFP-15則多分布於腋下、外陰、眼瞼和耳道的一些頂漿分泌的腺體和伴有大汗腺樣化生的乳腺導管上皮內。CK7在pPD和部分直腸腺癌中均可表達，因此對區分pPD類型無實際價值，但是CK7能較好地識別單個的Paget’s細胞。HMB45和S100可以區分pPD和原位的類Paget樣惡性黑色素瘤，黑色素瘤細胞在此類染色中為陽性。
針對該患者，結合肛周皮膚病理及免疫組化分析，Paget’s病應考慮由來源於組織下方的頂漿分泌性腺癌所致，傾向於與近期診斷的腸癌為兩種獨立的疾病。
患者外院所送腹股溝淋巴結標本中未見明確淋巴結結構，故無法判斷是否存在淋巴結轉移。
基本外科意見
北京協和醫院肖毅教授患者雖然腹股溝淋巴結活檢未找到腫瘤細胞，但結合多項影像學檢查的結果，腹股溝淋巴結腫大仍應高度懷疑轉移。但直腸乙狀結腸交界處癌位置較高，極少轉移至腹股溝淋巴結，而pPD若出現轉移，常可累及腹股溝淋巴結。因此從來源說，考慮腹股溝淋巴結由pPD轉移的可能性大;按照pPD的分期和治療原則，該患者應為Ⅲ期，需要行腹股溝淋巴結清掃和腹會陰聯合切除/局部擴大切除術。而根據目前檢查結果，該患者的直腸癌亦可行手術切除。若先行手術，因切除範圍廣、功能性損壞大及永久性腸造口等因素，對患者術後的某些正常功能如排便功能、性功能等影響較大，會嚴重影響患者術後的生活和生存質量。因此可暫緩手術，先行放化療，若腫瘤有縮小，再行手術可減少創傷，更為妥當。
腫瘤內科意見
中國醫學科學院腫瘤醫院王金萬教授同意北京協和醫院病理科、基本外科的觀點。
患者合並高位直腸癌及肛周Paget’s病(pPD)，腹股溝淋巴結首先考慮為pPD轉移所致，暫無法行手術切除，可予內科保守治療。文獻報告，放化療和(或)全身化療[如5-氟尿嘧啶(5-FU)、奧沙利鉑聯合5-FU]可用於侵襲性pPD，但均為個例報告，有待進一步證實。因需要兼顧直腸癌的治療，建議選擇奧沙利鉑聯合5-FU的方案。需要注意的是，pPD雖然惡性度較低、進展緩慢，但一旦出現轉移，對放化療效果較差。
放療科意見
北京協和醫院胡克副教授若患者全身化療療效不佳，可考慮局部加用放療，放療野可包括盆腔及腹股溝淋巴結區域。因放療照射範圍大，所以，毒副反應也會較大，因此，建議該患者的放療時機根據化療療效再定。
意見總結
白春梅教授該患者以肛周濕疹樣皮損為首發症狀，10年後因腹股溝淋巴結腫大確診為pPD，並伴發直腸惡性腫瘤，證實了pPD為一種具有侵襲性的低度惡性腫瘤，提示肛門生殖器周圍皮損若局部外用藥物療效不佳時，應取活檢除外pPD。治療上，因直腸癌與pPD、轉移的腹股溝淋巴結距離較遠，若先手術切除，創傷太大。先予奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯合5-FU(FOLFOX)或卡培他濱聯合奧沙利鉑(XELOX)方案化療，若療效不佳，再聯合局部放療。
後續治療
患者於2015年4月8日開始行FOLFOX方案化療，自第1個療程開始，患者肛周皮膚滲液漸消失，病變皮損範圍持續縮小，便血消失。3個療程後直腸占位病變較前明顯退縮，左側盆腔內及左側腹股溝區多發腫大淋巴結較前縮小，病情評估為部分緩解(PR)。考慮到化療療效好，故暫緩放療，7個療程化療後再次評估前述病灶，顯示繼續縮小(B2版圖1b、2b)。
2015年8月25日，患者於北京協和醫院基本外科行直腸癌切除術，術後病理證實為高-中分化腺癌，分期為pT2N1a。
2015年9月18日，患者pPD較前加重(B2版圖1c)，左側腹股溝淋巴結較前有所增大(B2版圖2c)，繼續FOLFOX方案化療一度好轉。遂於12個療程FOLFOX方案化療結束後，序貫卡培他濱口服，但在第1個療程卡培他濱口服過程中，患者再次出現左側腹股溝淋巴結增大，伴局部皮膚紅腫、皮溫升高，此時肛周皮損未加重，重複腹股溝淋巴結活檢，病理考慮為淋巴結轉移性腺癌。免疫組化提示CDX-2(-)，細胞角蛋白20(CK20)(-)，CK7(+)，大囊腫病液體蛋白15(GCDFP-15)(-)，HMB45(-)，S-100(-)，Villin(-)，AE1/AE3(+)，癌胚抗原(CEA)(+);RAS基因檢測為野生型。結合免疫組化結果，患者直腸癌腹股溝淋巴結轉移或pPD腹股溝淋巴結轉移尚不能明確。建議放療科就診，但患者自行轉診外院接受西妥昔單抗聯合伊立替康+亞葉酸鈣+5-FU(FOLFIRI)方案治療1個療程，無效，更換為局部治療(具體不詳)，效果仍不佳。
思考
本文介紹了1例罕見的pPD伴發高位直腸癌、腹股溝淋巴結轉移的病例，遺憾的是，由於光鏡下形態及免疫組化結果的不典型，無法經病理明確腹股溝淋巴結轉移來源，但結合臨床特點和治療療效，我們高度懷疑腹股溝淋巴結轉移是來自pPD。
另外，術後不到1個月，患者pPD複發，證實pPD伴發直腸癌診斷，即患者同時存在兩種疾病，而不是因果關係。
綜上可知，晚期Paget’s病的治療非常棘手，目前有效治療藥物缺乏。早期診斷，綜合治療，可能會改善患者預後。對晚期Paget’s病，尚需要在治療過程中積累更多的經驗。
