肺內小結節病變的隨訪指南

　　Fleischner學會指南

　　臨床實踐中對於無症狀的肺內小結節的處理，主要根據影像學的特征判斷小結節病變的性質，高度懷疑惡性病變時可給予正電子發射體層攝影（PET）檢查、CT引導下的經皮肺活檢或電視輔助胸腔鏡手術（VATS）切除。

　　但以上診斷方式存在各自的局限性，例如，無症狀的、＜10 mm的小結節通常影像學特征不明顯；而PET檢查對於＜8 mm病灶的特異性明顯下降；CT引導下的肺穿刺活檢因肋骨的阻擋和肺的活動而難以成功，因此，對於不能明確性質的肺內小結節，隨訪是臨床上的主要手段。

　　早在2005年，美國推出了費萊舍爾學會（Fleischner Society） 指南，主要針對年齡大於35歲、無已知惡性腫瘤的肺小結節患者的隨訪和診治策略，並應用至今（右圖）。

　　指南強調，先要對不確定的小結節病變進行惡性可能的風險預估，並已有研究運用概率預測方法，量化分析了臨床特點中的危險因素。分析發現，預測惡性可能的4個獨立因素分別是吸煙史、患者的年齡、結節的大小、戒煙的時間，它們的風險比分別是7.9、2.2、1.1和1.6。表2總結了有肺內結節病變患者罹患肺癌的風險因素。

　　Fleischner學會指南的核心思想是：

　　⒈ 吸煙或有其他惡性病變的危險因素為高危；

　　⒉ 越小的病變惡性可能性越低；

　　⒊ 實性小結節＞2年無進展，則良性可能性大。

　　指南推薦年齡大於35歲、無已知腫瘤病史的患者經臨床風險評估後分為低風險和高風險人群，然後根據病灶大小決定最初隨訪間隔時間，再根據病灶的進展情況調整隨訪間隔時間。

　　但是一項跟蹤研究也指出，僅有58%的臨床醫生在實踐中按指南對目標人群進行隨診，這意味著指南有一定局限性。

　　Fleischner學會指南的局限性

　　結節的大小與惡性病變的關係

　　結節大小與惡性風險有獨立相關性。肺癌篩查文獻數據指出，＞20 mm的結節惡性可能性為64%~80%，11~20 mm為33%~64%，5~10 mm為6%~28%，＜5 mm為0~1%。

　　因此隨訪間隔在小病灶要明顯長於較大的病灶，但首先還是要結合病史和結節的形態學特點判斷病灶的性質，如病灶為不規則分葉狀伴針骨狀毛刺，則惡性可能性大，純毛玻璃樣或部分實性病灶惡性的可能比實性病灶更大，因此即使為微小病灶也要進一步檢查或密切隨訪。

　　結節的倍增時間與惡性病變的關係

　　進行性進展是惡性腫瘤的特點，其生長速度為指數級增長，倍增時間主要決定於組織學類型和腫瘤的血供。一項回顧性研究分析了腫瘤的倍增時間，33%容積倍增時間（VDT）為100天，40%VDT為100~400天，27%VDT大於400天。一般而言，VDT在30~400天時要懷疑惡性的可能；感染性病變的VDT小於1個月；肉芽腫性病變和錯構瘤的VDT大於18個月；超過2年未見增長的結節被認為良性病變的可能性極大。

　　在一項研究中，原位癌（細支氣管肺泡癌，BAC）的倍增時間為42~1486天，但浸潤性腺癌的倍增時間為124~402天。原位腺癌和其他緩慢生長的腺癌影像特征均為毛玻璃樣，在一項有關小病灶的倍增時間研究中，毛玻璃樣病變平均倍增時間達到813天，半實性結節倍增時間平均為457天，實性結節的平均倍增時間為149天。

　　但臨床上仍然觀察到數年沒有增長的腫瘤，多見於原位癌或癌前期病變不典型腺樣增生（AAH），而這些病變多為純毛玻璃樣或半實性的病變，因此倍增時間仍需要結合影像學特點。

　　肺內小結節病變的診療措施

　　處理肺內性質不明的小結節有三個步驟，以下詳細說明。

　　步驟1：通過CT密切隨訪觀察

　　根據本文前半部分（B4~5版）所描寫的影像學特征，如結節良性可能性較大，或估計進展緩慢、穿刺活檢困難、手術範圍和風險大、患者對手術存有顧慮等，可采取CT密切隨訪。

　　步驟2：給予診斷性檢查，如PET、經皮肺活檢、經氣管鏡肺活檢等

　　PET的敏感性和特異性分別是87%和83%。對於風險預估值低的患者，PET陰性可能性大大提高，這類患者仍然需要密切隨訪。PET的假陰性常見於＜8~10 mm結節、原位腺癌、類癌、黏液腺癌；PET的假陽性多見於結節病、風濕性結節、黴菌和分枝杆菌感染。因此，仍需要結合病史和影像學特征綜合判斷。

　　CT引導下細針穿刺的陽性率在65%~94%。常見並發症為氣胸，發生率在15%~43%，多見於小病灶、位置較深的病灶、肺氣腫的患者、從側麵或近葉間裂進針穿刺等情況，需進行引流的比例為5%（4%~18%）。

　　能通過氣管鏡引導下肺活檢明確診斷的僅10%~50%，＜20 mm的外周病灶大約33%能獲得診斷，CT中顯示有支氣管造影征特別是支氣管通向病灶的陽性率高達70%。

　　近來有薈萃分析報道，運用支氣管內超聲（EBUS）對外周病灶活檢的敏感性和特異性分別是73%和100%，對＜25 mm病灶敏感性為71%，因此用於小病灶活檢的EBUS尚須進一步探索。磁導航結合氣管鏡的CT成像技術在選擇性患者中的診斷率為63%~74%，尤其對有支氣管造影征患者敏感性更高。

　　步驟3：外科手術

　　當預估惡性病變的可能大於60%~70%，其餘診斷方法不能給出明確的診斷時，需要外科手術介入以明確診斷並進一步治療。

　　手術前須充分評價手術獲益與風險，考慮患者意願及其心肺功能、有無並發症。楔形切除手術死亡率在0.5%，肺葉切除死亡率在1%~4%。手術中冰凍切片如為良性病變僅做楔形切除，如為惡性病變須行葉切和係統性淋巴結清掃。

　　對於小病灶，減少切除範圍是否更好尚無定論。有研究提示，肺段切除有較好的邊緣，並廣泛切除了區域引流淋巴結，對＜20 mm的病灶肺段切除優於楔形切除。已有回顧性研究和病例對照研究提出，對＜20 mm的病灶，特別是原位腺癌倍增時間＞400天時，肺段切除更為合適。

　　總之，對於無症狀肺內小結節的處理，需要根據患者病史、影像學特征預估惡性病變的風險，結合結節大小及倍增時間、診斷性檢查的陽性可能、手術的收益和風險以及患者的意願綜合考慮，關鍵是把握病變的惡性風險和相應的手術風險。