鈣化是甲狀腺病變最常見的影像學征象之一，占良性病變的15.7%~38.7%，惡性病變的49.6%~78.8%[1-2]。近年來，隨著良、惡性病變鈣化產生機製方麵的深入研究，鈣化性質的影像診斷方麵也得到了很大的進展，為鈣化性病變治療方案的選擇提供了重要依據。在甲狀腺鈣化性病變的影像診斷中，超聲因具有高軟組織分辨率及經濟、無創傷、無輻射等優勢最常用，其在微鈣化的觀察及性質的判斷方麵的價值已得到廣泛認可，但對於粗鈣化和厚壁環狀鈣化，鈣化後方形成的顯著聲衰在很大程度上限製了超聲的診斷價值;由於斷層成像和軟組織分辨率較低，CT在微鈣化的顯示方麵不及超聲，但CT不受聲衰的影響，可顯示粗鈣化和厚壁環狀鈣化的完整形態，並可通過比較增強前、後鈣化內部及周圍軟組織的強化程度，以及鈣化周圍偽影的情況，對其良、惡性進行預測。為了較全麵認識鈣化在甲狀腺良、惡性病變中的價值，筆者在總結國內、外文獻的基礎上，結合個人經驗，對甲狀腺病變中鈣化的病理和超聲、CT及二者聯合方麵的意義進行探討。
01
鈣化的病理學基礎
根據組織學特征，甲狀腺病變中的鈣化分為砂粒體、間質鈣化和骨化[3]。砂粒體是最受關注的鈣化類型，存在於近50%的乳頭狀癌中，而少見於其它類型甲狀腺癌，甲狀腺良性病變中更是極為罕見。砂粒體是一種直徑約為50～70μm的同心圓分層狀的結構，狀如散砂，切麵呈洋蔥樣，多與腫瘤細胞伴行，常見於乳頭纖維軸心、纖維性間質和實性腫瘤細胞巢之間。乳頭狀癌中的砂粒體形成機製主要包括以下3點：
①腫瘤纖維血管軸心血栓形成並繼發性梗死，或淋巴管中轉移性腫瘤細胞巢壞死引起鈣質沉積於死亡細胞，最終導致砂粒體的形成;
②砂粒體是由完好的腫瘤細胞釋放到局部的代謝產物，繼發產生的營養不良性鈣化，其形成與壞死的細胞並無必然聯係;
③腫瘤細胞代謝的變化可能與骨形態發生蛋白-1(BMP-1)的大量表達和巨噬細胞產生的骨橋蛋白有關[3-6]。
間質鈣化形態多樣，可表現為規則或不規則的顆粒狀、團塊狀、環狀、弧狀或線狀，其形成機製主要包括以下兩點：
①致病因素導致濾泡上皮增生和複舊交替發生過程中，纖維結締組織增生而影響血供，造成出血、壞死、囊變等繼發性改變，血腫吸收、機化後形成鈣化，可見於各種形態鈣化;
②由於血供不足，包膜缺血發生玻璃樣變性，繼而發生鈣化，多見於弧形及環形鈣化。骨化是在間質鈣化的基礎上形成的，二者在影像學上無法分辨，其組織學成分與正常骨相似。環形鈣化是間質鈣化的典型表現，Park等和筆者報道的64枚和67枚環狀鈣化中[7-8]，盡管良、惡性病變所占比例顯著不同，分別為19：45和49：18，但無一例外均由間質鈣化(部分發生骨化)構成，說明間質鈣化或骨化隻是鈣化的一種產生機製，並不意味著病變的良、惡性。
02
鈣化在超聲、CT檢查中的表現和意義
(1)鈣化分型
盡管不同學者對甲狀腺病變鈣化超聲分型不盡相同，但微鈣化、粗鈣化和環狀鈣化已成為不可缺少的類型[1,7,9-10]，孤立性粗鈣化常因周圍無軟組織腫塊的特性也被部分學者單獨分型進行研究[1,9]。與超聲相比，CT在甲狀腺病變中的應用較少，其分型多借鑒於超聲的分型方法。
(2)微鈣化
在甲狀腺病變鈣化的超聲分型中，微鈣化的價值最大，其對惡性病變診斷的敏感度為24.0%～44.0%，特異度為88.0%～97.0%。微鈣化的重要病理基礎之一為砂粒體，在×200的高倍鏡視野中，至少含有5個砂粒體才能構成一枚超聲可見的微鈣化[11]，而構成一枚CT顯示的微鈣化需要多少砂粒體，目前尚無可信文獻報道。超聲診斷微鈣化的閾值包括最大徑≤2.0mm、≤1.0mm和≤0.5mm[5,10,12]，其中直徑≤2.0mm曾應用最廣泛的閾值，隨著高分辨超聲的廣泛應用，越來越多的學者開始用≤1.0mm作為微鈣化的閾值。對比閾值由大到小，雖診斷惡性病變的特異度增高，但敏感度減低，此外，隨閾值的變小，實際工作中判斷及測量難度也不斷增大，如病理上微小膠原化、纖維化及少量膠質等，這些成分在超聲上均可呈強回聲而與微鈣化混淆[9,11]，而較大閾值則能減少類似情況的發生。故超聲微鈣化閾值的選擇，各有利弊，以≤2.0mm為閾值，可以得到較高的敏感度，以≤1.0mm或≤0.5mm為閾值，則可以得到較高特異度。超聲顯示微鈣化的敏感度隨瘤體直徑不同而異，Moon等[10]報道在≤1.0cm和>1.0cm的甲狀腺癌中，微鈣化的敏感度分別為36.6%和51.4%，筆者既往研究[13]顯示在≤1.0cm、1.0～2.0cm和>2.0cm三組乳頭狀癌中，微鈣化敏感度分別為46.4%、66.7%和73.3%，故對於甲狀腺病變，不能忽視病變大小而單獨強調微鈣化的敏感度。
CT多以≤2.0mm為微鈣化的閾值(圖1)，與超聲一致，其對甲狀腺癌診斷的敏感度亦隨瘤體大小不同而異，如筆者前期研究顯示微鈣化在≤1.0cm和>1.0cm乳頭狀癌診斷的敏感度分別為15.0%和33.0%，而特異度相仿，分別為93%和94%[14,15]。CT三維重建可從多個層麵觀察病變，在一定程度增加了微鈣化的顯示率，但對於部分微鈣化，CT三維重建仍無法將密度稍高的微鈣化與平掃呈高密度的甲狀腺分辨開，另外，微鈣化越小，判斷時越易受主觀因素影響，其結果越不可靠，故在微鈣化的顯示方麵，CT不及超聲檢查。
圖1甲狀腺左側葉微小乳頭狀癌。CT平掃示甲狀腺左側葉病變，呈低密度，形態不規則，內見微鈣化(箭)。
以結節性甲狀腺腫為主的良性病變，其鈣化常位於病變邊緣呈弧形、環形，或位於間隔呈條狀，而以乳頭狀癌為主的惡性病變，鈣化易發生於病變內部呈規則或不規則結節狀，但如何對病變內部及周圍進行分界缺乏共識，主要依靠檢查者主觀經驗，其結論可能相差很大。超聲或CT中單一微鈣化，在病理學上可能是砂粒體或鈣化，也可能是纖維化、微小膠原化和少量濃縮膠質，隨著微鈣化數量的增加，尤其是簇狀微鈣化，甲狀腺癌的可能性明顯增大。由於軟組織分辨率不同，相同鈣化在超聲和CT上可表現為不同的鈣化類型，如CT上單一微鈣化，在超聲上可能為多發微鈣化或粗鈣化，說明微鈣化的判斷與檢查設備有關，不能忽視這些差異而單獨強調微鈣化的重要性。
甲狀腺彌漫性微鈣化而無軟組織腫塊的發病率少見[16]，超聲和CT上分別表現為彌漫性回聲和密度增高而無軟組織腫塊，以彌漫硬化亞型乳頭狀癌多見，常因體檢或其它檢查偶然發現，確診時常伴有頸部淋巴結轉移。故對該類患者原發灶進行影像學評估時，需仔細觀察淋巴結情況。
03
粗鈣化
與微鈣化的閾值對應，粗鈣化是指最大徑>2.0mm、>1.0mm或>0.5mm的鈣化。因粗鈣化常引起後方聲衰而影響病變觀察，以及良、惡性粗鈣化周圍均常伴有纖維化而致病變回聲不均，故超聲對粗鈣化性病變診斷價值方麵不及微鈣化明確，其結果不盡相同，如Frates等[17]、Taki等[18]認為，粗鈣化有助於惡性結節的診斷，Lee等[19]將粗鈣化分為環狀鈣化、弧形鈣化、不規則鈣化和結節狀鈣化，結果為各亞型在良、惡性結節的分布中無統計學差異，而筆者的前期研究顯示[20]，粗鈣化更常見於良性病變中。由此可見，超聲對粗鈣化性病變的價值尚存在一定爭議，需多中心、大樣本的聯合研究才能確定。
CT在粗鈣化性病變診斷價值方麵的報道鮮見，Wu等[21]、劉偉等[22]報道粗鈣化有助於惡性病變的診斷，但他們的樣本量較小，分別為52枚和23枚，缺乏一定的可信度。結合本院前期研究[23]，筆者認為單純依靠粗鈣化的有無很難對病變的性質做出判斷，而增強前後鈣化周圍的情況有助於粗鈣化病變性質的判斷，如增強後鈣化周圍出現低強化暈征，或暈征較平掃明顯，提示良性病變(圖2)，而消失或較平掃模糊提示惡性病變(圖3)，其機製為良性鈣化周圍纖維化乏血供，增強後與周圍明顯強化的甲狀腺組織相比呈低密度區，而惡性鈣化周圍雖然也存在較多纖維化，但纖維組織易被腫瘤侵犯，呈分隔狀，血供增加，故強化較明顯，與CT平掃相比，與甲狀腺組織之間的密度差異縮小，低密度區消失。另外，簇集狀的鈣化分布模式對惡性病變的診斷具有重要價值，目前其機製尚不明確。橋本氏甲狀腺炎可引起甲狀腺平掃密度及強化程度均減低，增強前後甲狀腺組織與病變之間的密度差異均縮小，二者之間的密度差異不能夠反應鈣化周圍與甲狀腺組織之間的差異，造成診斷價值明顯降低。
圖2甲狀腺右側葉結節性甲狀腺腫。ACT平掃示甲狀腺右側葉粗鈣化灶，其周圍密度與甲狀腺一致;BCT增強示鈣化周圍帶狀低強化區(箭)，與甲狀腺分界清晰。
圖3甲狀腺右側葉乳頭狀癌。ACT平掃示甲狀腺右側葉粗鈣化灶，鈣化周圍見軟組織密度影(箭)，後者與甲狀腺組織分界清晰;BCT增強示鈣化周圍軟組織明顯強化，並與周圍甲狀腺組織分界不清(箭)。
04
環狀鈣化
環狀鈣化常指平行於結節邊緣連續或不連續的曲線狀結構，曲線長度總和≥結節周長的1/2～2/3。超聲檢查中，環狀鈣化壁的厚、薄對其性質的判斷具有重要作用：對於薄壁環狀鈣化，聲波常可通過薄壁對鈣化環內部回聲進行顯示，而對於厚壁環狀鈣化，聲波常無法穿過厚壁，從而形成後方聲衰，即超聲僅能通過鈣化前緣提供的信息對其性質進行判斷，可想而知，其價值明顯受限。
環狀鈣化的常見超聲參數包括鈣化是否中斷、環內部回聲、壁的厚度及鈣化周圍低回聲暈等[7，24-25]，其中鈣化中斷對惡性病變的診斷價值已經得到部分學者的認可，敏感性和特異性分別為76.3%~84.4%和47.4%~64.7%[7,24]，其發生機製為惡性腫瘤組織對鈣化環的破壞而引起中斷，目前文獻中尚無關於鈣化中斷的定義，如果無論鈣化環大小，出現任何一處不連即可判斷為中斷，據筆者經驗，實際工作中絕大部分環形鈣化均屬於中斷範疇，此征象對環狀鈣化良、惡性判斷的價值就明顯降低，故筆者提出用長弧形鈣化和短弧形鈣化來判斷環形鈣化的良、惡性，前者指最長鈣化≥2mm，或長度≥1/4環，用此標準診斷良性病變，其敏感性和特異性分別為77.6%和90%[26];而環內部回聲、壁的厚度及鈣化周圍低回聲暈均存在一定的局限性而受到質疑，如環內部回聲及壁的厚度僅適用於薄壁環狀鈣化，鈣化環周圍薄層低回聲暈易受主觀因素影響而得出不同結果。
與超聲比較，CT無聲衰限製，能完整顯示鈣化環的大小、形態及內部結構，並可通過比較鈣化與甲狀腺組織之間平掃和增強間的密度差異，對其性質進行判斷，如增強後環狀鈣化內部或邊緣較平掃清晰及環內強化程度高於甲狀腺提示良性病變(圖4)，前者機製為良性結節的環內或周圍纖維成份、梗死、膽固醇結晶沉著及玻璃樣變性等因素，均可引起環內或周圍毛細血管床減少，與甲狀腺組織間的血管床差異擴大，增強CT上表現為邊界較平掃清晰，後者機製為細胞或小濾泡成分增多時，這些成分所占毛細血管床少於正常甲狀腺濾泡，增強CT表現為高強化，二者聯合對良性病變診斷的敏感性和特異性分別為77.2%~77.6%和65%~83.3%，與超聲比較，敏感性相仿，特異性不足;增強後鈣化內部或周圍較平掃模糊提示惡性病變(圖5)，以甲狀腺乳頭狀癌為例，其內纖維及細胞成分多豐富，而梗死、膽固醇結晶沉著及玻璃樣變性相對較少見，增強CT表現為環狀鈣化周圍或內部較平掃模糊或一致[8]。甲狀腺彌漫性病變，如橋本氏甲狀腺炎等，可以引起甲狀腺平掃密度及強化程度均減低，增強前後甲狀腺組織與病變之間的密度差異均縮小，二者之間的密度差異不能夠反應鈣化環內部真實的組織結構，故此種方法不適用於合並彌漫性病變患者。
圖4甲狀腺右側葉結節性甲狀腺腫。ACT平掃示甲狀腺右側葉環狀鈣化，環內見軟組織密度影(箭)，密度低於周圍甲狀腺組織，二者之間的密度差約20Hu;BCT增強示環狀鈣化內部強化不明顯，而周圍甲狀腺組織明顯強化，二者之間的密度差約100Hu，與平掃對照，環內軟組織輪廓顯示更清晰(箭)。
圖5甲狀腺左側葉濾泡細胞癌。ACT平掃示甲狀腺左側葉環狀鈣化，內部見軟組織密度影(箭)，平掃密度明顯低於周圍甲狀腺組織，二者之間密度差約為45Hu;BCT增強示環內軟組織強化較明顯，但低於周圍甲狀腺組織(箭)，二者之間密度差約為25Hu，與平掃對照，環內軟組織輪廓顯示模糊。
超聲長弧形鈣化聯合增強後環狀鈣化內部或邊緣較平掃清晰或環內強化程度高於甲狀腺對良性病變進行判斷，其敏感性和特異性分別為39.3%和100%，由此可見，雖然超聲與CT聯合時診斷良性病變的敏感性有所降低，但特異度達100%，提示二者聯合對良性鈣化具有確診價值，對減少不必要的手術創傷具有重要意義。
05
孤立性粗鈣化
孤立性粗鈣化是指周圍無軟組織腫塊的粗鈣化。部分較大的孤立性粗鈣化，超聲上僅表現為伴有後方顯著聲衰的弧形強回聲，對其性質進行判斷時，僅能以弧形強回聲提供的信息為基礎，故價值有限，目前尚無這方麵的大樣本報道。筆者借鑒環狀鈣化的超聲表現，以鈣化中斷作為診斷惡性的超聲征象，其敏感性和特異性分別為66.7%和76.7%[27]，雖然具有較高敏感性，但特異度明顯不足，提示不能依靠超聲對孤立性粗鈣化進行判斷。
因周圍無軟組織腫塊，增強CT對於孤立性粗鈣化沒有優勢，僅能依靠平掃對其性質進行判斷。筆者的既往研究顯示[27-28]，鈣化周圍偽影有助於良性病變的診斷(圖6)，其敏感性和特異性分別為70.4%~80.7%和81.7%~87.5%。鈣化偽影產生機製是射線硬化效應和部分容積效應[29]，前者是X線穿過高密度的孤立性鈣化結節後發生衰減，導致對應的投影數據缺失，周圍組織信息喪失而產生鈣化偽影，典型的硬化偽影表現為“杯狀”，中間黑，邊緣白，後者是同一層掃描中包含孤立性鈣化和甲狀腺組織時，所測值是這兩種物質的平均密度，而不能反映出單純孤立性鈣化結節或甲狀腺密度。不難理解，鈣化越密實、連續，其周圍偽影越顯著，而越間斷、鬆散，其偽影越不明顯。筆者前期良、惡性孤立性粗鈣化組織學對比研究顯示，惡性粗鈣化多以間斷且鬆散的小斑狀、沙粒狀、分隔狀為主，鈣化間見惡性腫瘤細胞的浸潤，而良性粗鈣化或骨化多以連續且密實的板狀、塊狀、條狀、弧狀及結節狀為主。由此可見，孤立性粗鈣化偽影的產生與組織學具有非常好的對應關係。
圖6甲狀腺右側葉結節性甲狀腺腫。CT平掃示甲狀腺右側葉類圓形鈣化灶，周圍見中間黑(黑箭)、邊緣白(白箭)的“杯口狀”偽影。甲狀腺右側葉後方另見一枚結節性甲狀腺腫鈣化結節。
超聲鈣化中斷聯合CT平掃鈣化無偽影對孤立性惡性粗鈣化結節診斷的敏感度和特異度分別為44.4%和95%，超聲鈣化連續和CT平掃鈣化周圍偽影聯合對良性孤立性粗鈣化結節診斷的敏感度和特異度分別為63.3%和92.6%，由此可見，超聲與CT征象聯合同樣顯著提高了良、惡性孤立性粗鈣化結節的辨別能力，值得推廣應用。
總之，微鈣化、增強CT粗鈣化周圍低密度區消失和環狀鈣化內部或周圍邊界較平掃模糊、短弧形鈣化、超聲檢查孤立性粗鈣化前緣中斷和CT平掃鈣化周圍無偽影有助於惡性結節的診斷，而長弧形鈣化、增強CT粗鈣化周圍出現低強化暈和環狀鈣化內部或周圍較平掃清晰或強化程度高於甲狀腺、超聲檢查孤立性鈣化前緣連續和CT平掃鈣化周圍出現偽影有助於良性病變的診斷。超聲和CT在鈣化性病變的診斷中各具優勢，二者取長補短可提高鈣化性病變診斷的特異度，從而減少誤診的發生。
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