10年前腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑的問世，為多種風濕免疫病的治療帶來了革命性的突破，使類風濕關節炎(RA)、強直性脊柱炎(AS)等疾病的臨床症狀都得到了令人振奮的迅速改善。但臨床研究發現，有相當一部分患者對TNF-α拮抗劑治療無反應或反應低。對這些“抗TNF-α治療失敗”的難治性RA或AS患者，以及其他風濕免疫病患者，多種針對免疫發病機製特殊環節的新生物製劑臨床試驗已開始啟動並逐漸投入臨床使用。現就2008年EULAR會議報告的TNF拮抗劑以外的其他生物製劑做一簡要概述。
根據生物製劑以特異性免疫細胞為靶點，還是以特異性細胞因子為靶點，分為以下兩類。
以免疫細胞為靶點的生物製劑
1. Abatacept(ABA)是細胞毒性T細胞相關因子Ig(CTLA4-Ig)融合蛋白。是人CTLA4蛋白與IgG1的融合蛋白。CTLA4是T細胞激活後表達的免疫調節蛋白，其與CD80/CD86結合並阻斷與CD28的相互作用，從而阻斷T細胞的激活。
2005年12月ABA被美國FDA批準為治療RA的藥物，是首個通過抑製或清除T淋巴細胞來治療RA的生物製劑。
幾項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究顯示，ABA是耐受性很好的治療RA的生物製劑，特別是對緩解病情抗風濕藥(DMARDs)和(或)TNF拮抗劑治療反應不完全的患者有很好的療效。對於未分化炎性關節炎(UIA)的患者可使其進展為RA的時間延遲，停止治療後，療效仍可持續半年。對於病程少於半年的早期RA病人，其疾病活動性改善的程度要明顯好於病程大於10年者，50%的病例可維持緩解3年。有研究顯示ABAa適用於對MTX反應不足的早期病例。但不建議其與TNF拮抗劑同時使用，因為二者合用可增加嚴重感染的風險。
2.利妥昔單抗(rituximab)是基因修飾的人鼠嵌合的抗CD20的IgG1單克隆抗體。CD20抗原是B細胞的表麵標誌物，表達在B細胞向漿細胞分化的各個階段。利妥昔單抗可與B細胞表麵的CD20結合，通過抗體依賴和補體依賴的細胞毒效應清除B細胞。該生物製劑已用於B細胞惡性腫瘤的治療，1997年以來應用於淋巴瘤的治療取得了寶貴經驗。利妥昔單抗可用於對TNF無效的RA病例。除RA外，有越來越多的研究將其用於係統性紅斑狼瘡(SLE)、幹燥綜合征(SS)和血管炎等風濕性疾病的治療。
2006年3月利妥昔單抗被美國FDA批準與甲氨蝶呤聯合治療對一種或多種抗TNF-α治療方案不敏感的中度至重度成年RA患者。研究顯示用該藥治療1年後，放射學和MRI檢查顯示RA基本無進展，MRI檢查顯示滑膜炎明顯減輕，隻有少數病例有很小的骨侵蝕傾向。
3. Ocrelizumab(OCR)是人源化抗CD20單抗，用於治療中重度活動性RA。
RA患者單次注射該藥治療可達到B細胞去除，有很好的耐受性。不良反應是注射部位相關皮膚反應。
4. Epratuzumab(Emab)是針對B細胞的抗CD22單克隆抗體，用於中重度SLE複發病例的治療，顯示了明顯的臨床療效，劑量較大時療效更加明顯而且更加持續;可使英國狼瘡評估組評分、醫師和患者總體評價指標得到明顯改善，而且後兩者呈明顯相關性。
5.貝利單抗(belimumab)是抑製BLyS的人源化單克隆抗體，針對B細胞功能但不減少B細胞數量的選擇性生物製劑。有學者報告，應用貝利單抗治療SLE 3年，血清多種自身抗體陽性患者的疾病活動度得到持續改善，複發頻率下降。在一項隨機、安慰劑對照的臨床研究中，與消耗B細胞的治療對比，其有效性不盡如人意。
以細胞因子為靶點的生物製劑
1. Tocizumab是人源化IL-6受體抗體。通過阻斷IL-6與IL-6R結合而抑製IL-6的信號傳導。
Tocizumab治療幼年特發性關節炎(JIA)通過抑製巨噬細胞激活和炎症反應可顯著改善疾病活動性。Tocizumab治療RA可使患者血清IL-6水平恢複正常，疾病趨於緩解。血清IL-6水平的正常化與臨床緩解有密切聯係。血清IL-6水平正常可作為停止tocizumab治療的標誌，此時療效仍會繼續保持，而不會導致疾病急性複發。
單獨應用tocizumab治療療效明顯優於單獨應用甲氨蝶呤。對於MTX或其他生物製劑治療失敗的病例仍有很好的療效、安全性和耐受性。
兩項大型的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗顯示，應用tocizumab或安慰劑與DMARDs聯合治療RA 24周，tocizumab對DMARDs治療反應不足的中度到重度RA患者，無論在疾病早期(病程短於2年)或病程超過2年，均顯示了很好的療效、安全性和耐受性。對於TNF治療失敗的RA患者應用tocizumab與甲氨蝶呤(MTX)聯合治療，顯示了很好的療效和安全性。
2. Anakinra是IL-1受體拮抗劑，可用於對糖皮質激素治療反應不好的全身性JIA。研究顯示，其臨床療效與患者某些基因表達的改變有關。外周血標本基因表達譜檢測能夠預測對MTX/anakinra的治療效果。
3. Ustekinumab是人源化抗IL-12/23單克隆抗體，用於銀屑病關節炎的治療。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗顯示，ustekinumab可減輕關節炎的症狀和體征，以及相關的銀屑病皮損，顯示了很好的療效。該藥應用12周，不良反應發生率與安慰劑對照組無差異，顯示了很好的安全性。
4. Denosumab是完全人源化的抑製RANKL的單克隆抗體。在一項隨機、安慰劑對照的Denosumab用於RA治療的臨床研究中，通過MRI和放射學觀察顯示，其可增加RA患者手關節的骨礦物質沉積，增加骨礦質密度(BMD)，降低手骨侵蝕進展的發生率。
由於風濕性疾病是具有複雜免疫學背景的自身免疫病，針對單個致病環節的治療效果有限。因此，研究針對多個致病環節的多靶點的個體化聯合藥物治療應是值得探討的重要課題。
