關於“β受體阻滯劑用於慢性心衰伴房顫患者不能降低病死率”的薈萃分析
如何正確看待該結果?
去年發表的一篇薈萃分析評估了在慢性心力衰竭(心衰)並發心房顫動(房顫)患者中應用β受體阻滯劑的療效，結果顯示病死率與安慰劑對照組相比並未降低。這一結果十分出乎意料，在心血管領域引起了討論和熱評。這一結果還被《中國醫學論壇報》評為2014年國際醫學的十大新聞之一，足見其產生的巨大震撼力。我們應該如何看待這一篇薈萃分析和它的結論?在心衰並發房顫的患者中β受體阻滯劑是否仍是基本的治療藥物?是否應該繼續推薦?本文將對該薈萃分析進行詳細解讀。
薈萃分析的背景
心衰是嚴重的公共衛生問題，其患病率在全球均呈上升趨勢，美國約為2%～3%，現症患者約600萬。中國近幾年的患病率據估計約為1.3%，現症患者約1000萬例，在數量上為全球之最。在美國，因心血管病住院的花費中心衰超過其他疾病位居首位。在現代治療條件下，心衰的病死率大致與常見的惡性腫瘤如乳腺癌、大腸癌等相仿，即5年平均病死率為60%～80%。因此，心衰當之無愧地可稱之為心血管疾病中的惡性疾病。而且心衰患者由於常伴氣急、水腫等症狀，活動力嚴重受限，生活質量甚至低於有的惡性腫瘤和因腎功能衰竭而需要做血液透析的患者。
心衰並發房顫常見且預後更差。心衰可伴多種並發症如腎功能損害(心腎綜合征)、各種心律失常、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、冠心病和心肌缺血、貧血、抑鬱症以及認知功能下降等。其中房顫是常見的並發症，伴房顫的心衰患者約占1/3。心衰本身已有不同程度的心功能障礙，心搏出量降低，而房顫又使心搏出量減少1/3;房顫導致的血栓栓塞事件進一步增加心衰患者的病死率和心血管事件的發生率。現代的心衰治療需要綜合性管理，除給予標準優化抗心衰治療外，適當處理並發症也是重要的內容。減少房顫帶來的各種危害，改善患者預後一直是心衰患者臨床處理的靶標。
β受體阻滯劑在心衰並發房顫患者中應用的價值存在爭議。此種爭議此前並不涉及到該藥是否應該應用，也未對其作為此類患者標準治療方案中的主要藥物地位提出質疑，隻是尚不能肯定其確切療效。
心衰的其他並發症如糖尿病、COPD、冠心病心肌缺血等，應用β受體阻滯劑患者同樣可以獲益，且獲益程度較無並發症患者更大。例如心衰伴糖尿病患者病死率顯著增加，在一些情況(例如高血壓)下因擔心可能導致糖代謝障礙並不考慮應用β受體阻滯劑。但英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)20年隨訪結果表明，高血壓伴糖尿病患者長期應用β受體阻滯劑，不僅降壓效果良好，且患者的病死率甚至還低於應用其他常見降壓藥物如鈣拮抗劑或血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)者。心衰伴糖尿病患者長期應用β受體阻滯劑已證實可降低病死率。
β受體阻滯劑在心衰伴房顫患者中的應用並無定論。臨床上尚未做過專門的、深入的研究，也沒有令人信服的結論。此前心衰研究的亞組分析並不能證實其療效，也不能否定之，因為納入的病例數有限，缺乏足夠把握檢出兩組病死率的差異。對於這一問題也並未進行前瞻性研究，也不能做，如果用安慰劑作對照，顯然不符合臨床試驗倫理學要求。故該問題成為懸案高高掛起，而將β受體阻滯劑的應用視為理所當然。新的薈萃分析正是針對上述情況而做的一件實實在在的工作。
由弗拉瑟(Flather)教授牽頭的“β受體阻滯劑心衰協作組”意圖通過確定最有可能獲益的人群，改善和提高β受體阻滯劑在心衰患者中的使用率。在心衰伴竇律患者中β受體阻滯劑是積極推薦的藥物，由於療效存在異質性，關於年齡、性別及其他特征心衰人群的亞組分析正在進行，以解釋竇律患者中β受體阻滯劑應用存在異質性的原因。此薈萃分析正是由該協作組啟動並完成的。根據研究結果，作者提出兩條主要建議，一是在心衰伴房顫患者中β受體阻滯劑的應用不宜優先於其他控製心率藥物;二是其不能被認為是改善此類患者預後的標準治療，即不推薦常規應用。
對於近20年來被公認為是治療心衰的基石之一的藥物，現在要將其“踢”出一線藥物行列(盡管隻是在伴房顫的特定人群)，其產生的震動堪比美國成人高血壓治療指南(JNC8)將β受體阻滯劑排除出一線降壓治療。
薈萃分析的研究方法病例的來源
研究者從既往應用β受體阻滯劑治療心衰的7項主要臨床試驗和另外4項隨機研究的患者中，按預先設定的標準選出適宜的病例並彙總起來。這11項研究所彙總的病例占該分析患者總數的95.7%。終點設定
主要研究終點是全因病死率，包括在研究早期終止後或在隨訪中出現的所有死亡。平均隨訪時間為1.5年(SD為1.1)，範圍0.9～3.5年。主要二級終點是心血管死亡、全因病死率和心血管住院的複合終點，以及非致死性腦卒中。心衰住院結局包括全因住院的時間、心血管或心衰住院的次數和時限。其他分析的結局還有臨床結局，即心血管死亡和心衰相關住院的複合終點。藥物安全性結局著重在停用研究藥物的原因，包括低血壓、心動過緩、腎功能損害、心衰惡化或任何其他不良反應。
主要研究結果基本情況
共有心衰患者18254例，其中竇性心律(竇律)者13946例，占76%;伴房顫者3066例，占17%。竇律或房顫的診斷均依據基線的心電圖檢查。列為房顫的患者中心房撲動占4%。另有1124例(6%)為其他異常心律，大多為起搏心律或心髒傳導阻滯，118例(<1%)基線心電圖缺如或無法判定。
基線特征
應用β受體阻滯劑組和安慰劑組基線特征相似。心衰伴房顫組與竇律組基線特征也相似。入選前心衰時間的中位數為3年，房顫組患者年齡大5歲，男性比例較高。收縮壓和腎小球濾過率有微小差異，左室射血分數(LVEF)相似。房顫組較竇律組症狀重[紐約心髒協會(NYHA)心功能分級Ⅲ~Ⅳ級居多]，應用利尿劑、醛固酮拮抗劑、地高辛、口服抗凝劑比率較高，而應用ACEI/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)則相似。終點事件
房顫組死亡率(21%，633例/3064例)較竇律組(16%，2237例/13945例)顯著增高。兩組最常見死因為猝死和心衰。致死性腦卒中少見，房顫組多於竇律組。房顫組較竇律組住院次數、每例每年住院率及平均住院時間均增多。
β受體阻滯劑組與安慰劑組比較，全因死亡率或住院率在竇律組均顯著降低，但在房顫組則無差異，兩者差異極其顯著(P=0.002)。心血管死亡的情況亦相類似。同樣的，β受體阻滯劑應用在竇律組致心血管住院顯著降低(HR0.78)，在房顫組則無差異(HR=0.91)，兩者間也有顯著差異(P=0.05)。心衰相關住院或複合臨床結局(死亡或心血管住院，心血管死亡或心衰相關住院)情況亦相似。β受體阻滯劑對竇律組或房顫組的非致死性腦卒中則無影響。
竇律組在隨訪中有610例(5%)發生房顫，獨立危險因素有高齡、男性、體質指數(BMI)≥30kg/m2、基線NYHA分級Ⅲ~Ⅳ級。β受體阻滯劑組房顫發生率為4%(253例/6722例)較安慰劑組(6%，357例/6362例)顯著降低33%。
β受體阻滯劑組達到最大研究劑量的比率為84%，安慰劑組為73%，兩組達到的比率及與基線相比的差異，在竇律組和房顫組均相似。β受體阻滯劑組和安慰劑組因不良反應而停藥的比率均為15%。這一比率在竇律組(14%)和房顫組(15%)也相似。
主要結論和建議
房顫組與竇律組相比，病死率和反複住院率較高，住院時間較長，提示病情顯著加重、惡化，預後更差。
心衰伴房顫患者應用β受體阻滯劑與安慰劑相比並不能顯著降低全因病死率、心血管住院，或複合臨床結局。合並心衰和房顫患者並不能從β受體阻滯劑應用中獲益。而且分析表明，房顫組患者不存在異質性，亦即所有的房顫患者均不能獲益。
據此，Flather教授等明確提出本文開頭的兩條讓人震撼的建議。
研究的局限性為事後分析和回顧性分析
盡管這一薈萃的研究方法是正確和合理的，在病例選擇上不存在偏倚，是客觀的，但嚴格說來，這仍是一項事後分析和回顧性分析，並非前瞻性研究。因此，其結果有參考價值，但決非最後結論，誠如作者所言，需要進一步研究。
研究所采集的病例資料陳舊
這些個體選擇的病例主要來自既往的11項大樣本隨機對照研究。這些研究無疑是β受體阻滯劑心衰研究的經典之作，奠定了此類藥物在心衰治療中的地位。但需要明確的是，這些都是15~20年前的研究，與當前的真實世界情況已有所不同。從基礎治療來講，ACEI/ARB應用比率很高，但醛固酮拮抗劑使用並不高(8%~17%)，晚近研究，醛固酮拮抗劑不僅適用人群範圍已擴大至心功能Ⅱ級，且其降低心髒性猝死率的益處也獲得肯定，已成為心衰標準治療的不可或缺的成員。
房顫組抗凝治療很不夠
房顫伴心衰的患者都需要積極的抗凝治療，且抗凝強度宜強一點[國際標準化比值(INR)為2.5~3.5]。但該研究中伴房顫者口服抗凝劑(華法林)應用率僅為58%。一般情況下，排除禁忌證後，華法林使用率達到85%~90%是合理的。從臨床角度看，房顫的預後可能更遜於心衰，且更難預測。心衰伴房顫的病死率和各種心血管事件發生率並非隻是簡單的加法，而是更多更嚴重。因此，此類患者預後的決定因素不再是心衰本身，房顫可能起更大的作用。治療上抗凝藥物的重要性就凸顯出來，房顫所致的不良事件包括全因死亡、心血管死亡和再住院等較之竇律組顯著增加。此種狀況原本應該由抗凝治療發揮作用，而該研究人群中，由於抗凝治療不夠，使得β受體阻滯劑改善預後的有益作用被稀釋了，導致研究呈中性結果。換言之，該研究結果顯示房顫患者應用β受體阻滯劑未能獲益，可能並非藥物無效，而是抗凝治療不足。
思維邏輯值得商榷
β受體阻滯劑對房顫的治療作用己得到公認，一是可以減少房顫的發生和複發，這在薈萃分析中也獲得肯定;二是能有效控製快速心室率;三是可以減少和預防心衰。該藥物並不能減少房顫所致的腦卒中和死亡，不能改善此類患者的預後，這也是公認的。按照此項研究的方法，ACEI/ARB可能同樣也不能降低心衰伴房顫患者的病死率和再住院率。這樣的結果完全可能。因為ACEI已被證實可以減少房顫和預防複發，也可以減少和預防心衰發生，但同樣不能改善房顫患者的預後。ACEI作為慢性收縮性心衰治療基石的地位是不容懷疑的。如果出現這樣的結果會給我們帶來什麼樣的思索?難道對於心衰伴房顫患者既不需要應用β受體阻滯劑，也不需要應用ACEI?
進一步的討論和分析
心衰和房顫是兩種常見的、患病率仍在增加的疾病。過去25年間，歐美國家心衰的發生率較穩定，而房顫發生率仍呈上升趨勢，且並非僅僅因為人群的老齡化。兩病常常伴發。觀察性研究表明，有明顯症狀的心衰約有14%~15%伴房顫。
心衰時心腔內壓和容量負荷增加，以及神經內分泌係統的過度激活，導致心房重構和電重構，使房顫更易出現。同樣的，房顫既可以是心衰的直接原因，例如心動過速性心肌病引發的心衰，又可以因房室不同步和心髒舒張性充盈受損而誘發心衰。房顫顯著增加各種嚴重事件的發生率，兩病並發必定意味著預後不良，對這兩種疾病均進行有效的治療極為重要。
所有晚近的指南中藥物的推薦應用均來自心衰伴竇律患者的臨床試驗(即本文所引用的研究)，在這些研究中對房顫亞組的分析，大多並未顯示β受體阻滯劑可顯著減少主要終點事件，但一般認為這是亞組樣本量較少所致，故心衰伴房顫患者β受體阻滯劑仍一致獲得推薦。
β受體阻滯劑在伴房顫患者中療效欠佳的原因可能在於若幹病理生理學方麵的差異。一是房顫患者減慢心率治療已證實並不能改善生存狀況;二是房顫的不規則心率已被認定對心髒收縮功能和舒張功能具有決定性作用，且獨立於心率的影響;三是房顫所致心肌在細胞分子水平上和心髒結構上的改變可影響藥物的治療效果。不過，這些差異並不能充分解釋為何β受體阻滯劑對心衰有益的生物學效應，卻未能給伴房顫的心衰患者同樣帶來有益的治療結果，從而改善預後。其實質就在於該藥物本來就不是改善房顫預後的藥物。
這一薈萃分析證實β受體阻滯劑對心衰伴房顫者並無益處，但也並不會增加病死率和住院率，其應用在臨床上仍是安全的，這一點十分重要。
筆者的建議
此薈萃分析的結果就其本身而言是可信的，結論也是正確的，然而，作者的建議卻不正確不合理。為此，筆者不得不提出自已的建議供同道參考和批評指正。
心衰伴房顫患者死亡和再住院風險顯著增加，β受體阻滯劑並不能降低風險和改善預後，警示我們應加強治療房顫的各種舉措，尤其需要長期和合理應用華法林或新型口服抗凝劑(例如達比加群等)。
慢性收縮性心衰伴房顫患者，為了改善心衰的預後，在其標準和基本治療中β受體阻滯劑是不可或缺的，仍是此類患者的基本治療藥物。該藥物對於心衰的治療價值無可爭議，心衰的合並症很多，任何有合並症的心衰患者都應維持抗心衰的基本治療藥物，當然也包括β受體阻滯劑。可以設想一下，這樣的患者如不用β受體阻滯劑會是怎樣的結果?必定有更多的死亡和再住院。因此，β受體阻滯劑在心肌梗死或伴快速心室率房顫且有症狀的患者中必須使用;無心衰所致症狀的患者同樣需要應用。
眾所周知，房顫使心輸出量減少約1/3，即使心室率並不快，其對血流動力學的影響也是很顯著的。房顫往往是心衰發生的主要誘因。因此，一般的房顫患者如無症狀可不考慮控製心率，如伴心衰則必須控製心室率，不僅為了減輕症狀，更重要的是為了維持心功能狀態，防止心衰發生和惡化。此時，β受體阻滯劑是唯一可以有效控製心率，又能長期維持應用的藥物。
此薈萃分析的局限性如此清晰，其結果隻能作為參考和提示，決不能看作最終結論。未來應進行前瞻性臨床研究以獲得證據，或進行前瞻性登記研究，在真實世界中采集海量數據，評價β受體阻滯劑對心衰伴房顫患者的療效，尤其對預後指標的影響，方能得到確切和最終的結論。
■專家討論
北京安貞醫院吳學思教授：
在出現更多證據前，β受體阻滯劑仍應繼續應用
上個世紀末，有關β受體阻滯劑治療慢性收縮性心衰的3個裏程碑研究顯示其降低心衰患者總死亡率34%~35%，從而確定了β受體阻滯劑在心衰中的一線治療地位。這些研究均包括了竇性心律和房顫患者，柯提卡(Dipak Kotecha)等將房顫亞組做Meta分析，的確是一項有意義的研究，但其結果呈中性，確係意料之外。
首先，從慢性心衰的機製來看，不論心律如何，都存在交感神經和腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)係統的過度激活，應用其抑製劑也均應能獲益。對該研究的結果筆者確實存有費解，在此僅試初步探討。
⑴該研究存在較多的局限性，其為非事先隨機設計的亞組Meta分析，各種混雜因素不可避免，難以清除。
⑵不同心律的兩組患者基線資料有所差別：例如房顫組患者年齡偏大，男性較多，心功能分級略重等。
⑶房顫患者是否存在合並藥物的相互作用，例如地高辛、胺碘酮等。
⑷本結果中房顫患者應用β受體阻滯劑組對因心血管病住院和死亡的聯合終點發生率傾向有益，其危險比(HR)為0.89[95%可信區間(CI)為0.80~1.01]。
⑸房顫組中的各項終點指標比較雖然P>0.05，但是大多數HR<1，而且其離散度較大，約為0.8~1.1，這與Meta分析納入的每項研究的設計、入選患者及應用藥物不同等有關。
⑹所有的研究均沒有按心衰的不同病因分組隨機，例如缺血性或非缺血性心衰等，不同病因心衰臨床觀察顯示預後不同。
那麼，目前臨床上應該怎麼做呢?
個人觀點很明確，目前該薈萃分析的結果並未說明β受體阻滯劑對心衰伴房顫患者有害，而且還可能有效，所以仍然應該堅持應用，直到有更多的證據出現。
阜外醫院華偉教授、牛紅霞醫生：
沒有進一步證據前，仍應遵循既往指南
慢性心力衰竭和房顫被列為21世紀兩大治療焦點。隨著循證證據的積累，國內和歐美指南均將β受體阻滯劑作為治療收縮性心力衰竭的基石，不論是否合並房顫，且為I類推薦，A級證據。但對於亞組人群，如合並房顫者、女性、高齡患者，β受體阻滯劑改善心衰預後的療效是否同樣顯著?
本薈萃分析給出了如下答案――與安慰劑相比，β受體阻滯劑未能降低此類患者的全因死亡率、心血管原因再住院以及兩者的聯合終點事件。但需要注意的是，該研究設計存在諸多問題：判定是否合並房顫是以入選研究時的心電圖定論，忽略了臨床實踐中常常存在房顫轉竇律、竇律隨病情進展轉化為房顫律的可能。基線狀態下，房顫組高齡、男性、應用利尿劑、地高辛等藥物的比例更高，心衰症狀更明顯。而且，研究僅涉及是否應用β受體阻滯劑，而不關注β受體阻滯劑劑量、停用率以及應用後房顫心室率的控製情況。就心衰的基礎病因、心衰的嚴重程度也未分組。
因此，個人認為，在沒有更進一步的循證證據前，臨床仍應遵循既往指南。
