病例簡介
病史回顧
患者男性，35歲，2010年5月底因“發熱、活動後喘憋”就診於當地醫院。
患者發熱，體溫最高達41℃，查血常規、肝腎功能無異常;超聲心動圖示左室稍大，收縮功能正常，心尖部團塊樣占位;多次(>3次)血培養陰性，血沉(ESR)26mm/1sthr，C反應蛋白(CRP)61mg/L，降鈣素原(-)。考慮“感染性心內膜炎”可能，先後給予頭孢曲鬆、替考拉寧、美羅培南治療共3月餘，患者體溫未能控製，同時出現遊走性硬結(右手→右小腿→嘴角)，可以自行消退。於北京就診，查抗核抗體(ANA)、抗中性粒細胞胞漿抗體(-)。
為明確心髒內占位性質，患者2010年9月於北京某醫院接受開胸探查術，術中見“左室二尖瓣後葉下方及前後乳頭肌處彌漫性黃色贅生物，部分為囊袋樣，內有膿液狀物”。術後病理示血栓及部分機化血栓;送檢細菌培養結果(-)。術後給予阿司匹林0.1g qd治療。術後患者仍有發熱，體溫高峰39℃，手術刀口不愈合，並可見膿液。給予抗生素治療1月餘，體溫未能控製，手術刀口逐漸愈合，期間出現“一過性視野缺損”。
為明確發熱原因，就診於北京協和醫院，複查血常規、肝腎功能未見異常，新型隱球菌抗原(-)，1-3-β-D葡聚糖<5pg/ml,布氏杆菌凝集試驗(-)，ESR22mm/1sthr，CRP40.2mg/L，超聲心動圖顯示左心室內數個條狀物，右心房頂部中等回聲團塊;房室大小、瓣膜啟閉及左室收縮功能未見異常(圖1)。心電圖示竇性心律，未見明顯異常。將患者手術切除物質的病理切片進行再次檢查，示混合性血栓伴大量炎性細胞(中性粒細胞和淋巴細胞)浸潤;心內膜內也可見炎性細胞浸潤。
圖1 A左心室內室間隔、乳頭肌上可見多個條狀中等回聲(箭頭) B右房內可見一中等回聲團塊(箭頭)
入院查體
血壓130/90mmHg，麵部可見3處毛囊炎;口腔內2處潰瘍;胸骨正中可見手術瘢痕，愈合良好，未見化膿表現。心、肺、腹查體未見異常。
既往史
無慢性病史;2年來有反複牙齦和麵部皮膚膿皰發作。
個人史
無煙酒、毒品不良嗜好。
診治經過
第1步 發熱和心髒內占位查因
感染性心內膜炎實驗室檢查未發現患者感染證據，而且經多種抗生素治療無效，切除的心腔占位物培養也未發現有細菌。感染性心內膜炎多伴發於瓣膜結構功能異常、分流性疾病、長期靜脈用藥者。患者多次行超聲心動圖檢查未發現瓣膜和先天分流性疾病，也並無靜脈使用毒品病史，因此現有證據不支持感染性心內膜炎的診斷。
腫瘤心髒原發腫瘤非常少見，多數為轉移性腫瘤。原發腫瘤中以黏液瘤為主，常發生於心房內。患者手術切除心腔內占位的病理結果未發現任何腫瘤跡象，因此腫瘤(原發或轉移)可以排除。
血栓患者曾行開胸探查，術中所見為左室黃色膿性物，病理提示為混合血栓。從一元論角度，此次左室內的長條狀物及右房內團塊狀物也考慮為血栓可能。心腔內血栓多見於心梗後(特別是心尖部室壁瘤處)、心衰、瓣膜病(二尖瓣狹窄)和房顫，而該例患者並沒有以上疾病。除心髒本身病變外，全身性疾病，如並發於血液係統的易栓性疾病、腎病綜合征、結締組織病、腫瘤等可導致血液高凝狀態，從而在“正常”心髒內形成血栓。既往文獻報告，當蛋白S缺乏、腎病綜合征、惡性腫瘤存在時，即使沒有心髒器質性疾病，心腔內也可以有血栓形成。此外，該患者除血栓外，肉眼和鏡下可見較多炎性細胞，即血栓和炎症並存。因此下一步要注重導致血液高凝的疾病、特別是炎性疾病的篩查。
第2步 入院後進一步檢查
凝血 凝血酶原時間(PT)14.6s，活化部分凝血活酶時間(APTT)49.2s，D-二聚體(D-dimer)正常。
易栓全套 狼瘡抗凝物、S蛋白、C蛋白、抗凝血酶原Ⅲ抗原、抗凝血酶原Ⅲ活性、纖溶酶原激活物抑製劑(PAI)、凝血因子Ⅴ均正常。
結締組織病篩查 ANA、可提取核抗原(ENA)、抗心磷脂抗體(ACL)、β2GP1、HLA-B5均(-)。
血培養 3次均(-)。
第3步 疾病究因
經檢查，未發現患者存在導致高凝狀態的疾病，如血液係統疾病(凝血因子異常、白血病等)、腎病綜合征、抗磷脂綜合征(APS)、係統性紅斑狼瘡等。
但是患者存在炎症狀態(如前所述ESR、CRP升高)、病史中提及反複口腔潰瘍發生史、麵部毛囊炎、手術刀口久不愈合並出現化膿(等同於針刺反應陽性)，考慮白塞病(BD)可能。
BD是一種係統性炎症性疾病，1937年土耳其人Behcet首次描述該病為口腔黏膜潰瘍、外生殖器潰瘍和眼病變三聯征。現在認為，BD是一種以廣泛血管炎為基本病理特征、可致多係統多器官損害的全身性疾病。中國屬於BD高發國家，男性發病率遠高於女性，典型臨床表現多於30歲左右出現。對BD進行臨床診斷有一定困難，因為目前並無特異性實驗室檢查，需要依靠臨床表現。目前采用的診斷標準是1989年國際BD研究小組製定的，如下。(1)反複口腔潰瘍。(2)反複外陰潰瘍。(3)眼病。(4)皮膚病變，如結節紅斑、假性毛囊炎、膿性丘疹、青春期後座瘡樣結節等。(5)針刺反應陽性。隻要患者具備(1)及後4條中的2條即可確診。
BD為係統性疾病，心髒也是受累靶器官之一，可表現為心髒瓣膜病變、心包炎、心髒傳導障礙及冠狀動脈堵塞等。心髒血栓較少見，其中多發生於右心，單純左心血栓發生率不足1%。BD患者發生心髒血栓的機製尚不清楚，屍檢結果常提示血栓內有大量以淋巴細胞為主的炎性細胞浸潤，同時伴鄰近心肌浸潤。本例患者病理結果恰好提示血栓中有大量炎症細胞浸潤心內膜及血栓，提示BD合並心髒血栓很有可能是由於炎症累及心內膜導致局部內皮受損、繼發血栓形成。
第4步 治療及隨訪
給予患者低分子量肝素抗凝，並加華法林口服，調整劑量至國際標準化比值(INR)2~3。同時，給予患者足量糖皮質激素和環磷酰胺治療。之後患者病情好轉，口腔潰瘍和麵部毛囊炎逐漸愈合。2個月後，患者複查超聲心動圖，結果顯示心腔內血栓縮小機化(圖2)。
結語
BD的診斷主要依靠臨床症狀和體征，而口腔和外陰潰瘍往往不被患者和醫生所重視，心髒受累的表現可能先於其他症狀出現，因此容易導致診斷延誤。BD合並心髒血栓時，常容易誤診為感染性心內膜炎、黏液瘤或轉移性腫瘤。因此，對於年輕患者、特別是男性患者，“正常”心髒――即基本收縮功能、瓣膜結構功能正常，可能有輕微或影像學不能探查到的局部心內膜心肌炎症病變，出現占位時應該考慮BD可能。
根據目前小規模的病例報告，BD合並心髒血栓的治療方法中，應用包括抗凝藥物和免疫抑製劑治療的效果可能更好。若抗凝治療存在禁忌證或治療無效，可以考慮手術取栓。在診斷不明的情況下，也可進行探查手術。針對BD本身，治療方案中包括糖皮質激素和免疫抑製劑非常重要。有文獻報告，若僅給予患者抗凝治療，部分患者會出現心髒血栓複發。
■專家點評
心髒內血栓形成，警惕白塞病
北京協和醫院方全
心腔內血栓形成是白塞病(BD)罕見而嚴重的臨床並發症，文獻報告中的病例多來自古代“絲綢之路”沿線，以地中海盆地和中東國家多見。BD患者絕大多數為年輕男性，約半數患者就診時即有右心室腔內占位，多為血栓形成，臨床主要表現為發熱、咯血、呼吸困難和咳嗽，ESR常明顯升高;動脈瘤，尤其是肺動脈瘤和深靜脈血栓常見;瓣膜累及以三尖瓣最常見。臨床最易誤診為心髒腫瘤。死亡原因主要為感染、咯血和大麵積肺栓塞。
本例患者以左心室受累為主，伴長期發熱，易誤診為“感染性心內膜炎”，但不符之處很多，主要包括反複血培養(-);全身狀況與長期感染不符;肝腎功能正常，無貧血;心腔內占位而瓣膜受累不明顯;口腔潰瘍和陽性“針刺反應”征象，這些都有助於鑒別。治療針對BD，同時應該抗凝。
該患者也需要與惡性淋巴瘤鑒別
北京協和醫院嚴曉偉
根據患者臨床特點，醫生常首先應該懷疑感染性心內膜炎可能。但患者幾次血培養(-)，加上心髒“贅生物”的特點(感染性心內膜炎的贅生物通常位於二尖瓣心房麵和主動脈瓣心室麵，呈長條狀，隨血流漂動。嚴重感染時可出現瓣膜毀損如穿孔、連枷樣改變及瓣周膿腫形成)、心腔占位病理結果、抗生素治療反應等各方麵均不支持感染性心內膜炎的診斷。尤其是心腔探查的病理未發現微生物感染證據，為除外少見病原體引起的感染性心內膜炎提供了極大幫助。
患者CRP水平明顯升高，說明體內存在明顯炎症反應。患者反複高熱且抗生素無效，惡性腫瘤尤其是淋巴瘤也應作為鑒別診斷的考慮。但患者除發熱和血栓形成外，起病近5月仍無髒器受累的證據，淺表淋巴結不大;病例中沒有提供胸腹腔淋巴結、骨穿和骨髓活檢的結果。即使以上檢查均無陽性發現，根據現有資料並不能完全除外惡性淋巴瘤的可能，因為淋巴瘤患者的臨床表現多樣、複雜，一些患者甚至在臨終前才能得到病理診斷。另外，根據患者的臨床特點，自身免疫性疾病也是必須考慮的。係統性紅斑狼瘡合並抗磷脂抗體綜合征時，患者可以表現為明顯發熱、炎症反應、抗生素治療無效、以及多發血栓栓塞，但本例患者血清學檢查和易栓全套檢查均(-)使得該診斷無從考慮。但醫生能把一些看似非特異性的臨床表現如口腔潰瘍、手術後切口化膿、近年來反複牙齦和皮膚膿皰聯係在一起，從而聯想到BD的可能。
在無確切證據診斷淋巴瘤的情況下，BD似乎是最值得懷疑的臨床診斷了。診斷依據包括反複口腔潰瘍、皮膚病變和可疑的針刺反應陽性。主診醫生認為，患者數月前胸部切口化膿與針刺反應陽性具有同等的臨床意義，但是病例中應該描述患者在住院期間重複了幾次針刺試驗，以及結果如何。如果數次針刺試驗均為陰性，BD的診斷又當如何考慮?另外，持續性高熱並非BD的臨床特點。
幸運的是，患者由此接受了糖皮質激素和環磷酰胺治療，良好的治療反應增加了BD的可能性。需要指出的是，淋巴瘤也可能明顯獲益於足量糖皮質激素和免疫抑製劑的治療。
對於這樣一例不明原因的發熱患者，病例中還應包括淺表淋巴結、肝脾觸診、胸腹腔淋巴結檢查、骨髓活檢、TCR基因重排、以及皮膚針刺試驗的內容。
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