辯論再現

2014年，單中心隨機試驗HEAT-PPCI在美國心髒病學會(ACC)年會現場發布伊始就引起激烈討論，討論不僅針對其結果[提示ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者接受直接經皮冠脈介入(PCI)抗凝治療應選擇肝素而非比伐蘆定]，考慮到STEMI情況緊急等問題，研究采用了延遲獲取知情同意的做法，這也引起了現場專家關於其是否有違倫理的討論。關於HEAT-PPCI倫理問題的爭論並未隨會議結束而終止，在前些日子召開的美國血管造影和介入學會(SCAI)年會上，圍繞話題進行了一場激烈辯論。HEAT-PPCI研究在所有患者入組接受治療前並未告知，而是在恢複期才獲得知情同意並在28天時再次確認。因此，這場辯論圍繞STEMI臨床試驗在入組患者前獲取知情同意是否必要展開。

辯論正方：美國西奈山伊坎醫學院麥赫蘭(Roxana Mehran)教授

辯論反方：美國聖路易大學利姆(MichaelLim)教授

正方

知情同意對於保護患者來說是非常必要的。雖然在某些情況下取消知情同意可能會帶來益處，但醫生從倫理上無權妨礙患者選擇的權利，這是底線。我熱愛臨床研究，希望納入理想的患者並且將研究轉化至真實世界，但這是否就賦予我們剝奪患者選擇是否加入研究的權利?當然不。

反方

我從不反對研究者從倫理學方麵尊重患者的知情同意權，但STEMI患者在許多情況下存在意識障礙，並且腦血流灌注不足，心理上是渴望獲得幫助的。因此，就知情同意本身是可以作出妥協的，因為這些患者幾乎會同意任何治療。

HEAT-PPCI獲得了3個獨立的國家機構的倫理批準，原因是考慮到研究采用的2種治療方法均可常規被用於接受PCI的STEMI患者。Lim教授認為，正是因為研究中2種方法的療效和安全性都是得到證實的，而非提供一種全新的、未經驗證的、可能並不安全的治療方法，所以延遲獲得知情同意是行得通的。

正方

HEAT-PPCI研究幾乎可以驗證比伐蘆定劣於普通肝素這一假設，這就是個問題。她注意到，參與該研究的導管室很少應用比伐蘆定，這意味著他們很可能傾向於另一種方法。如果研究者真的認為研究中一種治療不及另一種，那麼即使2種方法都是被批準應用的，患者也有必要被告知。

反方

先獲取知情同意會導致醫生和患者出現選擇偏倚，從而影響醫生和指南撰寫委員會作為參考的數據。因此，即使是大規模隨機試驗也常常不能適用於真實世界。知情同意假定患者有能力在被告知後做出決定，至於怎樣代表其有能力，患者應當理解其可以選擇，當退出時其決定也不會影響治療。他們還應當了解可供選擇的治療方法並能合理分析了解到的信息。說來容易，但與STEMI患者談話時他們通常處於不適中，從未見過這類患者周圍少於6個人的，當你試圖向他們說明知情同意的內容時是非常困難的。

至少有7項研究曾討論過STEMI患者的知情同意問題，結果各異。2004年瑞典一項研究中，86%的醫生認為患者不能理解被告知的信息，其中25%認為患者在任何時間都不能理解。還有一些研究顯示，患者在初次檢查和24小時後的評估中的理解力水平不同。

正方

確實，STEMI患者並非總是有能力做出知情同意。對這類患者，時間非常緊張。毫無疑問這類患者心理上很脆弱，醫生是在掌控事態的，但我認為患者拒絕參加試驗的權利必須保留。一旦開始采取延遲同意，這一做法將會被擴展到所有PCI患者。雖然取消知情同意可能會使得研究人群更接近真實世界並且獲得更大規模樣本量，但這並不能勝過倫理關懷。

事實上，HORIZONS-AMI、EUROMAX、TAPAS、TASTE和EXAMINATION等其他關於STEMI患者的研究均做到了在獲取知情同意後對患者進行隨機分組。

反方

醫生和研究者有責任提高知識水平。在STEMI指南中，很少有推薦意見具有A級證據。如果醫生要推進治療，我們就不隻是使患者得到治療，以一種道德的、正確的方法照料他們，我們還有責任努力挑戰底線、推進知識進步。

問題一：人體臨床試驗是否必須首先獲取知情同意?

通過倫理審查是研究開展的先決條件

中國政法大學醫藥法律與倫理研究中心李國煒研究員介紹，人體臨床試驗須取得受試者知情同意，已成為全球公認的涉及人的生物醫學研究行為準則之一。知情同意的倫理基礎是對人的尊重。根據我國《藥物臨床試驗質量管理規範》，正式知情同意基本程序應包括清楚的說明、充分的谘詢及周延的考慮，然後簽署經倫理審查委員會(IRB)核準的受試者同意書。

美國維克森林大學醫學院蒲岷教授在美國承擔IRB工作近4年，他介紹，美國許多醫院都設有IRB，對研究進行倫理審查。不僅是醫生和研究人員，醫院也要對研究負責。如果某項研究出現問題，其負責醫院的科研資金都可能被凍結。因此，IRB對研究的審查非常嚴格。一項臨床研究要想獲得美國國立衛生研究院(NIH)資助，通過IRB審查是先決條件。人體試驗在接受IRB審查時要提供知情同意的內容，其中要說明研究目的和過程、可能的風險及處理、對受試者的補償情況、醫療費用支付方等。即使這樣，IRB對研究審查的“有效期”也隻是1年，此後每年要審查研究進展，發現不合規行為立即上報。蒲教授曾經有項研究想申請美國心髒學會(AHA)資助，回複就是，是否資助取決於IRB的審查結果。

針對HEAT-PPCI這項在英國開展的研究，蒲教授認為，特點是2種方法都已被用於STEMI的臨床治療中，因此，研究者認為對患者應用哪種方法都是合理的。然而，臨床研究對知情同意的要求較臨床治療更為嚴格，延遲知情同意是否可行取決於各機構IRB的態度。蒲教授坦言，作為美國IRB成員，他是不會同意批準該研究的，會要求在入組受試者前先獲取其知情同意。

免除知情同意僅限特殊情況，不可推而廣之

臨床試驗中有免除知情同意的例外。江蘇省人民醫院倫理總監汪秀琴介紹，對意識喪失且無法聯係到法定代理人的病例，納入應非常慎重。如一定要納入，可采取先納入後同意的做法，前提是在研究方案中闡述納入此類受試者的理由，獲得IRB批準，最好參照美國FDA《緊急臨床研究免除知情同意的規定》，嚴格限定研究條件及獲取知情同意的計劃等。其目的不僅是保障受試者權益，也是對研究者的保護。

李國煒研究員介紹，在我國，藥物臨床試驗屬“特殊檢查、特殊治療”，臨床藥物試驗行為同時受公法和私法調整。就藥物臨床試驗的知情同意豁免而言，公法主要是指《藥物臨床試驗質量管理規範》第15條第4項規定，私法主要是指《侵權責任法》第56條規定。上述規定對免除藥物臨床試驗中知情同意的情形進行了概括(詳見C9版)，並要求具體個案的試驗行為已經醫療機構負責人或授權的負責人批準。依據《侵權責任法》第56條，緊急情況指“生命垂危等”，但該界定過於模糊。一般認為要滿足3個要件：有清楚、立即的對生命、身體健康的嚴重威脅存在;若要得到患者知情同意會嚴重損及其康複希望;患者有明顯症狀，無法有效行使同意權。

與我國相比，歐美國家規定詳盡。例如，歐洲理事會《奧維多公約》附件議定書第19條(對臨床緊急情況下患者的試驗)要求締約國法律做到以下。1.法律應確定是否以及在何種保護性條件下，可在下列緊急情況下進行試驗：處於無法表示同意的人;由於情況緊迫，沒有充分時間取得在緊急情況下有權代表患者做出授權的代理人、有關機構或主體的同意。2.法律應包括以下特殊條件：類似效果的試驗無法在不處於緊急情況下的人身上進行;試驗計劃隻有在其已被有關主體根據緊急情況的特殊性批準的前提下方能進行;試驗者已知的任何患者拒絕試驗的表示均應得到尊重;如果試驗不能為患者健康帶來任何直接利益，其必須以實現對患者的狀況、疾病或者不適科學理解的顯著進步為目的，以患者同類型人群或者遭受同樣疾病不適或受同樣狀況人提供有益的幫助為結果，並應隻包含最小的風險和負擔。3.在緊急情況下參與試驗的人或者其代理人應被盡早告知其所參與試驗的全部相關信息，應盡快地取得對繼續參與試驗的同意或者授權。

STEMI是否可被歸為“特殊情況”?小編對照規範發現，似乎“危險性”和“緊迫性”稍嫌不足。誠如Mehran教授在辯論中所言，畢竟許多研究在入組STEMI患者前完成了知情同意。

蒲岷教授認為，首先獲取知情同意是標準做法，不能將特殊情況推廣至多數研究。至於一些特殊情況則特殊對待，例如關於心肺複蘇(CPR)的研究，患者已處於猝死狀態，研究者通常在接觸患者後就立即打開隨身攜帶的隨機號碼入組患者了。目前美國尚無STEMI研究采納HEAT-PPCI做法，研究者基本都會花幾分鍾向患者告知，他們認為患者的知情同意是非常重要的。美國IRB仍傾向於先簽署知情同意書再入組，除非是一些特殊情況。

問題二：未獲知情同意就入組患者是否有違倫理?

汪秀琴總監認為，獲得患者本人或其法定代理人同意後再入組研究，是尊重患者並賦予其接受治療的選擇權。HEAT-PPCI研究的做法不符合目前國際倫理指南。作為當今國際倫理指南的基礎性文件，《貝爾蒙報告》闡述了科研倫理的三條基本準則：尊重、善行、公平。其中，“尊重”強調了研究者對受試者作為獨立自主個體的尊重，體現在，要讓受試者在充分知情的基礎上、不受任何不當影響自主做出是否參加研究的決定;對於自主能力受限或下降的個體，應提供額外保護，比如法定代理人的同意。知情同意是科研倫理中非常重要的要求。

汪秀琴總監補充，當然，HEAT-PPCI研究在知情同意方麵存在特殊性與難點：STEMI患者接受介入治療的緊急性以及患者處於急診狀態理解與決定能力的下降，增加了實際操作中獲取知情同意的難度;研究是比較兩種標準治療的效果，不同於安全性與有效性有待評估的新藥研究，關於此類研究如何開展知情同意存在爭議。雖然如此，難以獲取知情同意以及研究的特殊性並不能減免對知情同意的要求。

回過頭來再看Lim教授觀點，他認為處於危急情況的STEMI患者幾乎會同意任何治療，但這就意味著他們會毫不猶豫同意加入試驗嗎?小編查閱Lim教授作為論據的瑞典學者2014年發表的文章發現，當被問及是否同意在未征得其同意情況下被納入心肌梗死急性期介入試驗，71%的醫生不接受，僅20%回答可以。我國醫生怎樣看呢?小編在中國醫學論壇報“壹生”App平台進行的調查顯示，認為STEMI患者入組臨床試驗前一定要獲得知情同意者最多，占60%，有30%醫生認為可以先入組再獲取知情同意。結論不言而喻了。

北京和睦家醫院周鵬醫生做了個生動比喻，思想、精神和信仰如果看做是人的話，軀體就是這個人住的房子，醫生則是工程隊。在我國，大家窮的住小茅屋，這時，有工程隊來免費修房子，我們感激還來不及呢，要啥知情同意!也就是說，在醫療資源相對不足且嚴重分配不均的國家，醫生治病是“行善”。在美國問題就不一樣了。人們住豪宅，來了個工程隊，未經主人同意就按照自己想法把房子裝修了，說是行善，允許嗎?美國人看重對自己身體的獨立自主權，患者的意願高於“救死扶傷”，所以知情同意是必須的。高度風險性和結果的高度不確定性是醫學科學的兩大特點，所以，醫療風險要由醫患雙方共同承擔，患者對其生命擁有神聖不可侵犯的決定權。

問題三：如何高效獲取知情同意?

蒲岷教授指出，知情同意書是現代社會必不可缺的法律文件，包括在醫學領域。臨床實踐中，在手術等治療前須簽署知情同意書，主要包括開展該治療的原因和治療具體情況、不進行該治療的後果和其他選擇、詳細的治療風險等。由於對所采納的治療手段存在一些不確定性，因此，臨床研究中的知情同意較臨床實踐中更為嚴格，要注意以下幾點。首先，告知過程中所用語言一定要是通俗易懂的，在美國要求是能被6～8年級學生理解。其次，研究入選要注意種族平衡。第三，研究入組時對特殊人群要慎重，例如，為避免罪犯通過參與研究達到減刑目的，選擇這些人入組要慎重，主要研究者所在單位的下級工作人員、學生盡量不要入組，未成年人參與研究要獲得父母至少一方的知情同意。

小編發現，多項研究顯示，在急診狀況下被知情告知的患者中，有相當一部分隻能回憶起極少信息，很少一部分患者在簽署同意書前會通讀。蒲岷教授亦有同感，大型研究通常在知情同意方麵會掌握的比較嚴格，表格就達二、三十頁，並注明患者在任何情況下均可退出試驗、且退出後治療不得有所改變。一些研究甚至在知情同意時注明，該研究對患者治療不會帶來任何額外好處，目的隻是獲取更多可能利於今後其他患者治療的資料。多數患者在短時間內尤其是被告知的內容如此繁雜時是很難完全理解的，因此在知情告知過程中要確保患者對於被告知的信息確實是理解了。建議在簽署知情同意書的過程中，醫生也要通過書麵文字記錄患者當時的意識狀況等，以證實其有作出同意的判斷力。(張致媛)

由我國沈陽軍區總醫院韓雅玲院士牽頭的BRIGHT研究與HEAT-PPCI情況類似。點此查看韓院士將分享其關於知情同意的體會。