病例簡介
現病史
患者男性，64歲，胸骨後疼痛伴意識喪失2小時。患者於夜間覺有便意，起床大便過程中覺胸骨後疼痛，之後意識喪失，持續時間不詳。家人發現後呼叫急救車，約20分鍾到達醫院。
入院時血壓未測出，心電圖顯示結性心律，下壁導聯ST段抬高0.2~0.3mv;Ⅰ、aVL和廣泛前壁導聯ST段壓低0.4~0.6mv(圖1a)。予硝酸甘油和多巴胺輸入約10分鍾後患者清醒，至我院急診時測量血壓105/64mmHg，心率88次/分，心肺查體無異常。複查心電圖顯示竇性心律，原有抬高和壓低的ST段均恢複至基線(圖1b)。連續測定肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同功酶(CK-MB)和肌鈣蛋白(cTnI)均未見升高。之後患者入心髒加強病房繼續診治。
既往史
患者自7年前起即有類似症狀發作，共約6次，每次均有胸痛和意識喪失或模糊，並伴心電圖異常(具體不詳，患者自述每次均有ST段抬高，其中一次為室性心動過速)，給予硝酸甘油靜脈輸入30分鍾左右可緩解。
期間患者共行冠脈造影4次，之前3次均未見顯著的血管堵塞或狹窄，最後1次造影於1年前完成，結果顯示第一對角支有40%狹窄，餘血管未見明確狹窄(圖2a、2b)。
自7年前第一次發作後，患者一直口服阿司匹林和硝酸酯類藥物，1年前加用辛伐他汀和鈣通道拮抗劑(CCB)地爾硫卓，但之後仍有1次類似發作。
患者有反複口腔潰瘍發作病史12年，每年發作約3次;發作外陰潰瘍1次。無高血壓、糖尿病及早發冠心病家族史。吸煙史30年，約20支/天，於7年前戒煙。
入院查體
體質指數(BMI)26.5kg/m2，心率72次/分，血壓120/76mmHg。心肺查體(-)，患者麵部和軀幹有痤瘡樣皮疹。實驗室檢查 血清總膽固醇4.51mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)2.78mmol/L，甘油三酯1.41mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)1.3mmol/L;空腹血糖(FBG)5.2mmol/L，餐後2小時血糖8.2mmol/L;血常規、肝腎功能和D-二聚體(D-dimer)正常;血沉28mm第一小時，C反應蛋白(CRP)72.8mg/L(正常:0~8mg/L)。超聲心動圖提示心髒結構和功能正常，未見室壁運動異常或瓣膜功能異常。
診療經過
初探
患者為老年男性，以胸痛、暈厥起病，心電圖動態變化及心肌酶結果提示為變異性心絞痛。變異性心絞痛是由冠脈痙攣、即一過性異常收縮引起冠脈管腔部分或完全閉塞所致，可發生於有病變的血管，也可以是正常血管，發病機製目前尚不完全明確，一般認為內皮功能紊亂和氧化應激反應加劇是引發冠脈痙攣的病理生理基礎。吸煙、高脂血症、內在遺傳因素等往往是導致冠脈痙攣的危險因素，此外也可見於甲狀腺功能亢進、血管炎等疾病。
患者冠脈造影顯示第一對角支有40%狹窄，考慮到患者有長期、大量吸煙史，因此最初考慮是動脈粥樣硬化、吸煙導致或誘發加重冠脈痙攣。戒煙並服用硝酸酯、阿司匹林、他汀和非二氫吡啶類CCB之後，患者仍有反複發作，每次發作均為短時間胸痛伴心電圖ST段抬高，硝酸甘油治療後可快速緩解，仍提示冠脈痙攣的可能性大，再結合心電圖表現考慮為右冠脈痙攣。
患者此次入院後需考慮以下兩個問題。
1.冠脈痙攣易發生於有動脈粥樣硬化病變的血管，為什麼這例患者冠脈造影顯示對角支病變，而心電圖卻提示右冠脈痙攣?
諸多研究顯示，斑塊向血管外層擴展(稱為外向重構或陽性重構)可能會導致冠脈造影的“假性正常”，此時血管內超聲、光學相幹斷層掃描以及磁共振成像等檢查可以觀測到斑塊。對於此患者，冠脈造影“正常”並不能完全除外右冠脈粥樣硬化。
當然，也有可能是其他原因導致了冠脈痙攣，如嗜鉻細胞瘤、甲狀腺功能亢進及血管炎等。另外，植物神經分布的特點也決定了右冠脈更容易發生痙攣。
2.患者在進行正規冠心病二級預防治療及應用CCB的情況下，仍反複發作冠脈痙攣，是否有其他原因?另外，患者入院後檢查發現血沉加快和CRP升高，似乎並不能用變異性心絞痛解釋。
患者疾病發生發展過程中難以解釋的問題需要我們尋找其背後的原因。重視體格檢查和對常規檢驗結果的詮釋，往往對明確診斷至關重要。在詢問病史時，患者提及了反複發生的口腔潰瘍，查體又發現有痤瘡樣皮疹，結合血液炎症指標的升高，應該考慮患者有血管炎特別是白塞病。
此外，對於不明原因的暈厥，要警惕變異性心絞痛的可能，注意對冠脈進行結構和功能評價。
治療及轉歸
本例患者除反複發生口腔潰瘍外，僅有痤瘡樣結節，因此診斷為不完全白塞病。患者在使用阿司匹林、硝酸酯、他汀和CCB的情況下仍反複發作冠脈痙攣，而且此次入院顯示炎症指標升高，結合不完全白塞病診斷和既往冠脈造影結果，考慮可能是血管炎所致，因此針對血管炎的治療對於緩解冠脈痙攣至關重要。遂給予潑尼鬆(足量1mg/kg開始，1月後減量)、沙利度胺(50mg/d)、硝酸酯和地爾硫卓治療。
此外，因患者有動脈粥樣硬化，繼續阿司匹林和他汀治療。1月後，複查血沉和CRP均回落到正常水平，潑尼鬆逐漸減量至10mg/d維持，其他藥物繼續服用。目前規律隨診達8年，未再有口腔潰瘍、胸痛和暈厥發作。
白塞病是一種自身免疫性病，基本病理改變為血管炎。臨床以複發性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚和眼部病變最為常見。白塞病最常受累的是全身動靜脈，冠脈也可受累但很少見，可表現為動脈瘤、狹窄或血管炎，臨床症狀主要包括穩定性或變異性心絞痛、急性心肌梗死等。有文獻報告，冠脈炎症可導致痙攣並引發一係列臨床症狀，而冠脈造影可正常。白塞病診斷主要依靠臨床症狀，在反複口腔潰瘍的基礎上，具有反複外陰潰瘍、眼部病變、皮膚病變、針刺試驗陽性中的2項以上可確診。
■專家點評
從STEMI、冠脈痙攣到白塞病的循證之旅
中國醫學科學院北京協和醫院 朱文玲
根據患者症狀及心電圖表現，首先考慮STEMI可能，但cTNI正常，且心電圖示一過性ST段抬高，未發生STEMI典型心電圖演變，故排除STEMI。
診斷冠脈痙攣合理
變異性心絞痛一般發生在冠脈粥樣硬化基礎上，狹窄不一定很嚴重。此患者外院冠脈造影發現第一對角支輕度狹窄，但本次入院心電圖ST段抬高並非發生在對角支相應導聯，而是發生在造影正常的右冠脈，且7年來患者接受正規冠心病二級預防並服用硝酸酯和CCB，未能阻止痙攣發作。
引起冠脈痙攣可能有神經和體液兩方麵機製。神經機製方麵，中樞神經和植物神經的活動起重要作用。當過度興奮、緊張、焦慮、驚恐或寒冷刺激、劇烈運動時，交感神經過度興奮，可誘發冠脈痙攣;迷走神經通過毒蕈堿受體的激動也可引起冠脈痙攣。但患者並無以上誘因，也無服用加重冠脈痙攣的β-受體阻滯劑的病史。從體液機製分析，血栓素A2(TXA2)和前列環素(PGI2)、內皮素和內皮源性舒張因子(EDRF)之間的失衡可導致冠脈痙攣，需考慮患者是否存在血管內皮功能異常的疾病。患者無高血壓、糖尿病史，已戒煙，按照冠心病治療未顯效，需考慮其他血管疾病。
文獻複習
我院回顧性分析了10年內經造影確診的冠脈病變患者，臨床確診係統性血管炎患者共15例，其中白塞病6例，變應性肉芽腫性血管炎(CSS)3例，大動脈炎2例，結節性多動脈炎(PAN)、顯微鏡下多血管炎(MPA)、Wegener肉芽腫和川崎病各1例。冠脈造影顯示8例冠脈狹窄、閉塞，1例動脈瘤及急性血栓形成，1例多發冠脈瘤樣擴張伴閉塞，2例冠脈痙攣以及3例心肌梗死冠脈狹窄<70%。可見，係統性血管炎中以白塞病多見。本院另一項納入了12例白塞病患者的回顧性分析還發現，白塞病患者的冠脈病變以冠脈嚴重狹窄、閉塞或動脈瘤為特點，及時進行免疫抑製治療是改善預後的關鍵。臨床表現及治療後轉歸支持白塞病診斷
該患者反複發生口腔潰瘍12年、發作外陰潰瘍1次，雖然不符合白塞病的確診標準，但結合嚴重反複冠脈痙攣、血沉加快和CRP升高，高度懷疑白塞病。白塞病活動期表現為血管炎，伴血沉加快、CRP升高。該患者經糖皮質激素和沙利度胺治療後血沉及CRP恢複正常，胸痛、暈厥及口腔潰瘍未再複發。沙利度胺曾用名“反應停”，有免疫抑製和免疫調節作用，通過穩定溶酶體膜和抑製中性粒細胞趨化性，產生抗炎作用。需注意頭暈、倦怠、嗜睡等不良反應，由於可致胎兒畸形，孕婦及哺乳期婦女禁用。此患者的治療轉歸結合臨床表現支持白塞病診斷。
本例患者診斷和治療的成功反映了臨床一線醫生診斷和鑒別診斷方麵紮實的內科基本功和邏輯思維能力。
透過“現象”探“本質”
北京大學第一醫院 丁文惠
患者本次入院時64歲，7年前胸痛發作時57歲，除吸煙外並無導致冠脈粥樣硬化性心髒病的危險因素。此次入院心電圖示下壁導聯ST段抬高、胸痛緩解時抬高的ST段回落至等電位，且血清心肌酶未升高。患者每次發作均有ST段抬高及意識喪失或模糊，硝酸甘油可緩解。綜上，符合變異性心絞痛。6年間患者行冠脈造影4次，積極尋找冠脈狹窄證據，但並未仔細分析發病因素和是否有並存疾病。
從發病特點尋找病因
發生部位冠脈痙攣既可以發生於存在粥樣斑塊的部位，也可以發生於造影正常的血管;痙攣可以為彌漫性，但病變常為局灶性。本例患者冠脈造影顯示僅有第一對角支輕度狹窄，然而臨床表現和心電圖改變卻提示為右冠脈痙攣。
發病機製血管平滑肌高反應是變異性心絞痛的重要發病機製。動物和臨床試驗提示，乙酰膽堿、5-羥色胺、組織胺、去甲腎上腺素和多巴胺均能激發冠脈痙攣，但相關受體拮抗劑如呱唑嗪等不能抑製痙攣，而非受體通路阻滯劑如硝酸脂、鈣拮抗劑卻能有效抑製痙攣，提示冠脈痙攣的發生並非通過單一受體通路實現。
另外，迷走-交感神經張力失衡在誘發冠脈痙攣中起重要作用。變異性心絞痛常發生在夜間或淩晨(此時迷走神經張力最高)，因此發作時常伴麵色蒼白、大汗、意識模糊等迷走張力增加的表現。此患者夜間發病，出現緩慢性心律失常、低血壓和暈厥，可用右冠脈痙攣解釋;有便意也可能是迷走張力增加、冠脈痙攣缺血導致低血壓、低灌注的早期表現。
病因分析變異性心絞痛的危險因素包括高血壓和高膽固醇血症，但兩者不能預測其發作。患者雖有大量吸煙史，但7年前已戒煙，並給予抗動脈粥樣硬化等治療。也有研究證實變異性心絞痛患者常伴胰島素抵抗。此外，藥物、球囊擴張、食物源性肉毒杆菌毒素及鎂缺乏等均為可能的誘發因素。
內皮功能障礙可能是變異性心絞痛易患因素，但不是唯一病因。導致變異性心絞痛患者內皮功能障礙的因素包括血流依賴的冠脈擴張損傷，內皮素、5-羥色胺釋放，氧化應激，內皮結構異常和炎症。
結合患者臨床表現及各項檢查結果，且在給予抗動脈粥樣硬化、抗冠脈痙攣、激素和沙利度胺治療後未再發口腔潰瘍、胸痛和暈厥，提示不完全性白塞病診斷成立。
血管病變須警惕白塞病
血管病變是白塞病最常見臨床表現，可累及大、中、小動脈以及靜脈，內科醫生需對其加強認識。有文獻報告，白塞病大血管受累近1/3，男性更常見，常由於周圍血管和血管內膜炎症導致出血、狹窄、動脈瘤和血栓形成，心包炎、心內膜炎、縮窄性心包炎較罕見。二尖瓣、主動脈瓣炎症及主動脈瓣關閉不全是心髒受累的嚴重並發症，也有罕見的心內膜纖維化伴血栓形成。
組織病理學和免疫組化結果提示，血管炎是導致內皮功能低下的重要因素。心血管受累患者預後差，但抗凝和免疫抑製劑治療能改善此類患者預後，提示血管炎在白塞病合並心血管損傷中起關鍵作用。白塞病導致冠脈痙攣較罕見，但本例患者冠脈並無嚴重狹窄，本次發作心電圖改變提示無粥樣硬化病變的右冠脈發生痙攣，且發作期間有炎症活動的證據，抗冠脈痙攣和針對白塞病治療有效。因此，冠脈炎症和內皮功能異常可能是本例患者引發冠脈痙攣的主要因素。
精選名院病例，傳授名醫思維――
2015年，我們邀請北京協和醫院、阜外心血管病醫院、上海中山醫院、廣東省人民醫院、四川大學華西醫院、沈陽軍區總醫院6家權威心血管病中心共建“G6病例解析”欄目，彙聚名院名家智慧，打造最佳心血管病例學習平台。
該欄目同期在“中國醫學論壇報今日循環”微信平台與讀者討論、互動，請掃描版麵左下方二維碼關注並參與。
我們將在每月最後一期報紙刊出完整病例及專家點評，並公布互動獲獎觀眾名單，年末將由讀者投票評出“年度最佳病例獎”，並獎勵積極參與微信互動的讀者。
本期來自中國醫學科學院北京協和醫院的精彩病例將帶你打破常規思維，解開層層疑惑。本期微信互動獲獎觀眾河北戈醫生186****5331四川杜榮生136****9576貴州周醫生187****9963微信好友“宏軍”
