2014年高血壓領域在爭議與共識中走過，本文就這些爭議與共識做一回顧，看看給我們帶來了哪些新的思考？
一、血壓目標值
1．老年（≥60歲）高血壓患者血壓目標值是＜150/90 mmHg，還是＜140/90 mmHg?
2013年歐洲心髒病學會（ESC）/歐洲高血壓學會（ESH）、加拿大等國家和地區的指南均將＜80歲的高血壓患者的血壓目標值定為＜140/90 mmHg，≥80歲的高齡老年人血壓目標值定為＜150/90 mmHg。但是2014年公布的美國成人高血壓指南（JNC8）則以60歲作為血壓目標值＜150/90 mmHg的界限，因此該年齡界限出現了爭議。
回顧指南，不難看出不同國家或地區所遵循的主要循證證據不同。JNC8主要依據了5個重要的隨機對照試驗（RCT）研究，即SHEP、Syst-Eur、HYVET、JATOS和VALISH。這5個RCT研究中納入的高血壓人群的年齡均＞60歲，試驗結束時收縮壓分別為142、151、144、136和137 mmHg，在收縮血壓＜140 mmHg的JATOS和VALISH研究中主要終點（卒中、心血管事件以及總病死率）無顯著變化。而另外3個研究，血壓控製在140～150 mmHg水平時有些主要終點顯著下降。JNC8專家委員會投票多數支持＞60歲的患者血壓降至150 mmHg以下為目標。但歐洲、加拿大及日本的指南則不僅依據RCT研究，還依據了觀察性研究、薈萃分析以及隊列研究，這些指南唯一高度一致的是≥80歲的高齡老年人，如能耐受，血壓目標值應為＜150/90 mmHg，而對於＜80歲的老年人血壓可以考慮＜140/90 mmHg。
需要明確的是，歐美等國家或地區的指南血壓目標值的製定不是依據老年人的定義，而是依據臨床試驗年齡的定義。而我國2010版高血壓指南是按照國際對老年人年齡的定義，將年齡＞65歲的高血壓患者血壓＜150/90 mmHg作為第一目標血壓，如能耐受可繼續降低至＜140/90 mmHg。我們在關注血壓達標的同時更應重視重要器官的血流灌注。隨著年齡的增長老年人腎髒以及腦血管動脈硬化的程度明顯增高，因此在老年人血壓目標值問題上存在爭議。個人認為，爭議在所難免，因為血壓目標值的確定來自不同的循證背景，而不是簡單的定義在一組年齡上。個人更傾向於對高危的老年高血壓患者血壓控製有個目標值，中國高血壓指南更貼近臨床的需求。
2．高血壓伴糖尿病患者收縮壓目標值是＜140 mmHg，還是＜130 mmHg?
近期公布的高血壓指南[JNC8、ESC/ESH指南、美國糖尿病協會（ADA）指南、歐洲麻醉學協會（ESA）指南均將高血壓伴糖尿病患者的收縮壓目標值從原來的＜130 mmHg上調到＜140 mmHg，而2013年美國的內分泌共識、2014年日本高血壓指南及2015中國台灣地區高血壓指南仍將其定為＜130 mmHg。如何理解高血壓伴糖尿病患者的收縮壓目標值？
基於糖尿病患者具有更多伴有大血管病風險的可能性，特別是有長期糖尿病史，血糖、血壓控製不好的老年糖尿病患者發生心髒、腦血管病和腎病的幾率明顯升高，臨床上一直在尋求強化降糖可以減少糖尿病患者大血管病變的證據，然而一些研究並未顯示強化降糖可減少大血管病變。例如，ADVANCE研究發現強化降糖患者並無明顯獲益，而有效地控製血壓卻可明顯獲益，因此積極控製血壓則可作為治療糖尿病患者的重要策略。
但是糖尿病患者的血壓控製也並非越低越好。這個結論來源於ACCORD研究。該研究發現收縮壓控製在＜120 mmHg的糖尿病患者，雖然卒中發生率較收縮壓控製在133 mmHg的患者低，但心血管病死率增加了35%，全因死亡率增加了22%，提示糖尿病患者收縮壓控製過低並不適宜。
目前循證醫學證據更多的支持糖尿病患者收縮血壓控製在＜140 mmHg。ADVANCE對約11 000例糖尿病患者進行藥物降壓（培哚普利吲達帕胺）治療，隨訪4.4年，與對照組（安慰劑）比較，收縮壓達到136 mmHg時，發現全因死亡率降低了14%。ADVANCE-on研究對早期使用降壓方案的患者繼續隨訪6.6年，在近10年的治療時間裏糖尿病患者最終收縮壓達到137 mmHg時，仍可繼續獲得全因死亡率降低9%的益處。這些結果帶動了相關指南對糖尿病患者收縮壓目標值的更新。
然而我們也發現亞洲人群是高血壓導致高卒中的群體，中國卒中的發生率明顯高於心肌梗死的發生率，降壓直接帶來卒中發生率和病死率的下降。因此2014版日本高血壓指南和2015版中國台灣地區高血壓指南仍將糖尿病患者的收縮壓目標值定為＜130/80 mmHg。這與2010版中國高血壓指南一致，同時也提醒我們，要依據中國疾病譜特點製定自己的糖尿病患者收縮壓目標值。個人認為，對糖尿病伴高血壓的高危人群治療應個體化，對老年人及高齡老年人，有多種合並症的患者，以及糖尿病使用胰素治療多年的患者，收縮壓目標值可放寬至＜140 mmHg。
二、高血壓的藥物治療
1．β受體阻滯劑能否作為5類降壓藥物中的一線藥物？
2010英國高血壓指南以及美國JNC8將β受體阻滯劑作為4線降壓藥物，而歐洲、中國和日本高血壓指南仍將其作為5類降壓藥物中的一線藥物。該問題在2014年仍是爭議熱點，應如何看待？JNC8剔除其一線用藥是基於LIFE研究，而英國是基於對β受體阻滯劑的薈萃分析，研究納入分析的主要藥物是阿替洛爾，剔除的理由是其增加了新發糖尿病和心腦血管事件的風險。
然而，LIFE研究不是單一的β受體阻滯劑與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的對照研究，他們分別聯合氫氯噻嗪治療的患者占60%以上，是個聯合方案的對照研究。另外，從藥理學角度上，可以看到阿替洛爾作為β阻滯劑的弱勢，與美托洛爾、卡維地洛以及萘貝洛爾之間差別很大。盡管在老年高血壓患者中減慢心率對動脈的彈性功能不利，預防卒中不占優勢，但畢竟在冠心病、心力衰竭、快速心律失常以及高交感活性心率偏快的高血壓患者中β受體阻滯劑不可獲缺。正如2015版中國台灣地區高血壓指南所示"建議非阿替洛爾β受體阻滯劑仍然作為一線降壓推薦藥物，尤其合並冠狀動脈疾病、心肌梗死、心力衰竭、心率≥80次/min等。基於此我們不能忽視β受體阻滯劑在高血壓患者中的應用，要注意應選用合適的β受體阻滯劑和理想的劑量，以達到最佳的治療效果。
2．利尿劑對血糖和尿酸的影響是阻礙其應用的理由嗎？
從藥理學機製看噻嗪類利尿劑長期大劑量應用會導致尿酸增加和血糖異常，由此對其的應用產生困惑。美國及歐洲指南均推薦利尿劑作為一線的基礎治療藥物，是基於臨床試驗結果，ALLHAT研究發現氯噻酮與氨氯地平和賴諾普利比較，5年的治療中，一級終點時間降低方麵無明顯差異，但利尿劑治療的患者補鉀率高於氨氯地平組和賴諾普利組，分別為8%、4%和2%，而新發糖尿病的風險分別為11.6%、9.8%和8.6%。SHEP研究顯示利尿劑（雙氫克尿噻）與安慰劑對照治療3年，卒中的發生率較對照組低了36%，進一步分析發現這種獲益是在那些3年內血鉀持續高於3.5 mmol/L的高血壓患者中得到的。提示使用利尿劑時，應注意血鉀這個關鍵的代謝指標。而ADVANCE研究及ADVANCE-on研究發現對糖尿病患者進行降壓治療，如采用腎素血管緊張素係統抑製劑（RASI）聯合利尿劑的治療方案，在長期4.4年治療和近10年的隨訪研究中證實血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）培垛普利聯合利尿劑吲達帕胺可在長期治療中明顯獲益（心血管病死率和全因死亡率均明顯下降），同時未增加低血鉀的風險。
上述研究提示：
（1）單獨應用大劑量噻嗪類利尿劑可引起血鉀代謝異常，當血鉀持續低於3.5 mmol/L時，會增加新發糖代謝異常，降壓的獲益不能充分體現。
（2）噻嗪類利尿劑之間是有差別的，有噻嗪型（雙氫克尿噻）和噻嗪樣（氯噻酮、吲達帕胺）的區分，有循證醫學證據的利尿劑多為噻嗪樣利尿劑（ALLHAT、ADVANCE和HYVET等研究），同時被歐美指南所推薦。2014美國高血壓學會（ASH）/國際高血壓學會（ISH）高血壓社區管理臨床實踐指南指出吲達帕胺和氯噻酮在降低卒中和心血管事件方麵的證據等級強於氫氯噻嗪。
（3）噻嗪類利尿劑在高血壓治療中最好聯合應用RASI，兩者聯合既可協同降壓還可減少利尿劑造成的低血鉀，並被循證醫學證據證實有益。
三、腎動脈交感神經消融術（RDN）在難治性高血壓治療中的價值
RDN治療難治性高血壓能否取得良好的療效？有研究顯示，在已確診的難治性高血壓患者中，通過規範化的藥物和非藥物治療，90%以上的患者血壓可以有效控製或達標，但多藥聯用的依從性和非藥物治療的持久性是難治性高血壓穩定達標的最大障礙。RDN在這樣的背景下應運而生，RDN是一種治療難治性高血壓的介入方法，2007年首次應用於臨床，自2009年Symplicity HTN-1和2012 Symplicity HTN-2公布的試驗結果均顯示RDN對難治性高血壓具有良好的降壓效果，被寄予厚望。
但是2014年1月，在美國進行的Symplicity HTN-3的研究結果卻表明RDN未達到預期的有效性終點，引起了對於這項研究以及這項技術的反思與重新評價，有人對該技術產生了質疑。而2014年6月在雅典召開的歐洲高血壓年會上，來自瑞士的M. Burnier教授公布了ESH對Symplicity HTN-3研究結果的觀點聲明，明確表示不同意關於RDN對於難治性高血壓無效的結論。RDN究竟將何去何從？成為了高血壓領域的又一個熱點話題。
在專家的爭議和討論中發現Symplicity HTN-3的潛在的局限性：（1）沒有準確監測患者的藥物依從性。（2）88個研究中心的140名醫生參與了此項研究，平均每位醫生3例，研究者的技術操作水平參差不齊，可能會影響RDN的結果。（3）無可靠的監測消融效果，沒有生物學標記確認消融成功。（4）研究所用Symplicity導管係統存在不足。這使得Symplicity HTN-3結果受到爭議。
中華醫學會心血管病學分會於2014年6月對Symplicity HTN-3後RDN的研究方向和目前RDN研究存在的問題組織相關專家進行了討論。結果認為不應因Symplicity HTN-3為陰性結果而放棄RDN，而應進行更科學、更高水準的研究，包括：（1）關於人群選擇的研究，需鑒別出繼發性高血壓患者，識別出依從性差的患者，確定是否應用了最佳、合理能耐受的降壓藥物，最終尋找出真正的難治性高血壓患者。（2）關於消融設備改進的研究。（3）關於消融成功標記確定的研究。（4）關於對所有RDN有潛在適應證的人群進行嚴謹的臨床評價（RDN有效性和安全性研究）的研究。在上述研究的基礎上才能最終明確RDN對於難治性高血壓療效。
總之，2014年高血壓領域存在熱議，力求通過不斷地討論獲得共識。爭議可促進更科學地解讀國際指南，更理性地麵對臨床高血壓的治療，在爭議中求共識這是不變的真理。而2015年高血壓領域將麵臨新的挑戰，這可促進學術爭鳴，是對高血壓防治的推進，我們終究會從中獲益。
來源：中華心血管病雜誌, 2015,43（04）: 291-294.
