心房顫動（房顫）已成為21 世紀的一種心血管流行病，40 歲及以上人群終生罹患房顫的風險為1/4。房顫使患者發生缺血性卒中的風險增加5 倍[1]（其中92% 為缺血性卒中），未經抗凝治療的房顫患者平均年卒中率為4.5%[2]。臨床上超過15% 的缺血性卒中發病歸因於房顫[2]。與其他原因導致的卒中相比，房顫所致卒中具有高致殘率、高病死率及高複發率的特點。

　　預防缺血性卒中目前被認為是房顫患者的首要治療目標，2010 年ESC 房顫指南中，抗凝治療已躍升為房顫三大治療策略的首位[3]。近年來，隨著新型口服抗凝藥物的上市、經皮左心耳封堵術及導管射頻消融術的開展，房顫缺血性卒中的預防取得了一係列重要進展，現就相關內容做一綜述。

新型口服抗凝藥

　　傳統口服抗凝藥物華法林對預防房顫缺血性卒中非常有效，但此藥存在諸多局限性[4]，如起效慢、藥物代謝個體差異性大、安全有效的治療窗口窄、存在多種藥物- 食物及藥物- 藥物間的相互作用等。因此，華法林期間需要頻繁監測凝血功能及調整華法林劑量。實際上盡管密切監控凝血以維持INR 在治療範圍內，INR 還是經常會超出治療範圍，限製了華法林在房顫病人中的有效性，增加了出血的風險[5-7]。上述局限性是造成長期以來房顫抗凝治療率低下的重要原因，客觀上也促進了新型口服抗凝劑研發。目前已被批準應用於非瓣膜房顫抗凝治療的新型抗凝藥物主要有以下三個：

達比加群酯：達比加群酯是50 多年以來第一個被FDA 批準的新型口服抗凝藥，它是直接凝血酶抑製劑達比加群的前體藥物。口服後，達比加群酯在肝髒和血漿酯酶的作用下迅速轉化為達比加群，後者通過特異性阻滯凝血酶的活性而發揮強大抗凝療效。

　　RE-LY（Randomised Evaluation of Long-term anticoagulation therapY，長期抗凝治療隨機評價）試驗比較了兩種劑量的達比加群（110mg 一天兩次或150mg 一天兩次）與劑量調整的華法林抗凝治療（目標INR 2.0~3.0）[8, 9] 對預防房顫卒中的有效性和安全性。結果顯示，低劑量的達比加群酯（110mg 一天兩次）在減少卒中或係統性栓塞方麵不劣於華法林（P <0.01），而高劑量的達比加群酯（150mg 一天兩次）優於華法林（P <0.01）[8, 9]。同時與華法林相比，高劑量達比加群酯可明顯降低缺血性卒中的發生率（RR=0.76，95% CI: 0.59~0.97 ；P =0.03）。

　　安全性方麵，與華法林相比，兩種劑量的達比加群均顯著降低75 歲以下病人的大出血，但是在75 歲以上患者，低劑量達比加群的大出血發生率與華法林接近，而高劑量達比加群大出血發生率更高[10]。在所有病人中，高劑量達比加群均使胃腸道大出血的幾率增加（達比加群1.56% 每年， 華法林1.15% 每年，RR=1.48，95% CI: 1.18~1.85）。與華法林相比，兩種劑量的達比加群均能使出血性卒中和顱內出血明顯減少。顱內出血的死亡率（平均為52%）在達比加群組與華法林組無明顯區別[11]。

　　基於RE-LY 研究的結果，美國食品藥品監督管理局（FDA）在2010 年10 月批準其上市用於房顫血栓栓塞的預防。

利伐沙班：利伐沙班是第一個口服的凝血因子Xa 抑製劑，其半衰期為7~11h[12]。

　　ROCKET-AF（Rivaroxaban-Once daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation，比較每天1 片口服Xa 因子直接抑製劑利伐沙班與維生素K拮抗劑預防心房顫動患者發生卒中和栓塞作用的試驗）是一項前瞻性、隨機、雙盲、雙模擬平行組研究[13]，比較了每天1 片利伐沙班（20mg 或15mg）與劑量調整的華法林對具有卒中或非中樞神經係統性栓塞風險的非瓣膜性房顫患者的作用。

　　結果發現，治療意向性人群分析利伐沙班在預防卒中或係統性栓塞方麵不劣於華法林，完成治療的患者兩組主要終點的發生率分別為1.7% 和2.2%，利伐沙班優於華法林，相對風險降低21%（P =0.02）。利伐沙班與華法林的大出血或臨床相關的非大出血發生率相似（利伐沙班14.91%每年，華法林14.52% 每年，HR=1.03，95% CI: 0.96~1.11，P =0.44）。然而，利伐沙班顱內出血的發生率較華法林低（P =0.019），發生致死性出血的比率較華法林小（利伐沙班0.24% 每年， 華法林0.48% 每年，HR=0.50，95% CI: 0.31~0.79），但發生消化道大出血的比率更大（3.15% vs.2.16% 每年，P <0.01）。兩組發生心肌梗死的比例相似。

　　基於ROCKET-AF 研究結果，美國FDA 在2011 年11月份批準其上市用於房顫卒中預防。

阿呱沙班：阿呱沙班也是凝血因子Xa 抑製劑，與利伐沙班有相似的藥理特性[14]。

　　ARISTOTLE（Apixaban for reduction in stroke and other ThromboemboLic events in atrial fibrillation，阿呱沙班降低房顫患者卒中和其它血栓栓塞事件）試驗比較了阿呱沙班（5mg 一天兩次）和華法林的在房顫患者血栓預防中的有效性和安全性[15]。其中，高齡（≥ 80 歲）、低體重（≤ 60kg）或血清肌酐≥ 1.5 mg/dL 的病人服用較低劑量的阿呱沙班。

　　結果顯示，阿呱沙班比華法林能夠更好地降低卒中或體循環血栓栓塞的發生率[58]。阿呱沙班還可明顯降低大出血、顱內出血的發生率和死亡率。兩組發生胃腸道出血和心肌梗死的比率相似。

　　基於ARISTOTLE 等研究結果，美國FDA 於2012 年12 月批準阿呱沙班用於房顫患者血栓栓塞的預防。

左心耳封堵術或結紮術

　　左心耳特殊的解剖結構使得心耳內更易形成血栓。研究發現，非瓣膜病房顫患者左房血栓90% 以上位於左心耳。近年來，臨床醫生嚐試通過經皮封堵左心耳來預防房顫患者的血栓栓塞（尤其是缺血性卒中）。目前，用於臨床的左心耳封堵裝置主要有PLATTO、WATCHMAN 和AMP LATZER 等。

PLAATO：是最早問世的左心耳封堵裝置。Sievert 等[16]入選15 例卒中高危風險且不適合華法林抗凝治療的持續性房顫患者，所有患者均成功實施左心耳封堵，隨訪1 月時，未見封堵器移位或血栓形成。2005 年，Ostermayer 等[17] 報道了111 例卒中高危且不能耐受華法林抗凝治療的非瓣膜性房顫患者使用PLAATO 預防血栓栓塞的結果。結果顯示，2 例患者在隨訪期間發生卒中，與預計的年卒中率相比，PLAATO 封堵器可降低65% 的卒中風險。Block 等[18]報道了接受PLATTO 置入的64 例患者5 年隨訪結果，發現僅1 例手術相關並發症（心髒壓塞），隨訪期間卒中/TIA的年發生率為3.8%，低於CHADS2 積分預測的年發生率6.6%，提示PLAATO 對預防血栓栓塞具有較好的效果。隨後的PLATTO 研究顯示，180 例入選患者中162 例手術成功，術後24 小時內2 例患者發生死亡，6 例患者發生心髒壓塞，隨訪期間卒中的年發生率為2.3%，遠低於CHADS2 積分預測的年卒中率6.6%。

WATCHMAN封堵器：PROTECT AF研究（WATCHMEN 左心耳係統用於預防房顫患者栓塞） 是第一個比較WATCHMEN 封堵器和華法林長期抗凝預防卒中療效和安全性的多中心、隨機對照研究，在歐美51 個中心共入選了707 例至少存在1 個危險因素的非瓣膜性房顫患者，其中封堵器組463 例、華法林抗凝組244 例，兩組的平均CHADS2 積分分別為2.2 和2.3。隨訪結果顯示，左心耳封堵預防房顫卒中的有效性不劣於華法林（3.0/100 病人年vs. 4.9/100 病人年），但手術相關的嚴重並發症發生率較高（7.4/100 病人年 vs. 4.4/100 病人年）[19]。

　　隨後入選了460 名患者的注冊研究表明，隨著術者手術經驗的積累，置入WATCHMAN 封堵器的安全性得到了顯著提高，手術操作和器械相關的術後7 天內不良事件發生率由之前的7.7% 下降至3.7%，嚴重心包積液發生率由5% 下降至2.2%，手術操作相關的卒中事件由0.9% 下降至0 [20]。對PROTECT-AF 等研究所做的分析顯示，男性、既往卒中史、合並心力衰竭或糖尿病、卒中或出血風險評分高者行左心耳封堵後臨床淨獲益更大[21]。考慮到PROTECT AF 試驗中出現的安全性問題，美國食品藥品監督管理局（FDA）要求WATCHMAN 生產企業- 波士頓科技公司開展了PREVAIL 研究（WATCHMEN 左心耳封堵裝置治療房顫患者相對於華法林長期治療的前瞻性隨機評估）。PREVAIL 試驗在美國的41 個醫學中心入選了407 名房顫患者，隨機以2:1 的比例分配到封堵器治療組和華法林對照組。該試驗設計了多個試驗終點：①主要安全性終點，包括術後7 天內發生的死亡、缺血性卒中、全身性栓塞或需要幹預的裝置相關並發症，這在WATCHMAN 組中約為2.2% ；②療效終點一：卒中、全身性血栓塞和心血管或不能解釋的死亡的18 個月複合發生率，兩個治療組中均為0.064/100 病人年；③療效終點二：術後7 天直至18 個月內缺血性卒中或全身性栓塞發生率，WATCHMAN 組中0.025/100 病人年，在對照組中為0.02/100 病人年，結果達到了非劣性標準。在2013 年Heart Rhythm 會議上， Reddy等報道了PROTECT AF 試驗最新的長期隨訪結果（2,621病人年），顯示WATCHMAN 封堵器在預防卒中優於華法林[22]。

LARIAT 係統：除了上述的經皮左心耳封堵術外，新近出現了聯合應用經胸及經皮途徑左心耳結紮術，這項技術所使用的裝置為LARIAT 係統。該係統包括直徑0.025 英寸的心內磁頭導絲和直徑0.035 英寸的心外磁頭導絲，這兩個導絲磁性相反，從而達到導絲頂端相吸吻合的目的。心內磁頭導絲通過靜脈係統及房間隔穿刺進入左心耳內，然後沿導絲將直徑15mm 的順應性球囊導管送到左心耳頂部。另一心外磁頭導絲則經胸穿刺送到左心耳頂端的心外膜麵。心內外磁頭導線在磁力的作用下實現對吻形成心內外導絲連接。在造影和經食道超聲的引導下，通過LARIAT 閉合裝置將預先係好的閉合線圈沿心外導絲套到被充盈球囊占據的左心耳上，最後進行線圈結紮[23]。

　　在房顫卒中高危患者應用LARIAT 係統的初步臨床研究結果顯示，該方法成功率高（92.6%），圍手術期並發症發生率較低，術後隨訪期間（平均4 個月）無心源性卒中發生[24]。LARIAT 係統是否能夠降低房顫患者長期血栓栓塞風險有待更大樣本量、更長隨訪時間的隨機對照研究來驗證。

　　總之，從已有的臨床研究結果來看，左心耳封堵或結紮預防房顫血栓栓塞充滿希望，幹預左心耳預防卒中也首次寫入房顫治療指南。隨著封堵器械的進步及術者經驗的積累，該技術有可能成為預防房顫卒中的重要方法，尤其是對於應用抗凝藥物禁忌的患者。但仍存在係列問題有待進一步研究：現有的研究均是將左心耳封堵器與華法林做對比，左心耳封堵與新型口服抗凝藥的優劣性有待明確；左心耳是左房發揮輔助泵功能的主要結構，且有重要的內分泌作用，封堵後對左房結構重構和神經體液調節有無影響尚不明確。

房顫導管消融

　　在過去的15 年裏，導管消融治療房顫被認為是房顫治療領域的最大突破。導管消融能夠顯著減少房顫發作，減輕症狀，提高患者生活質量。但對於成功的房顫導管消融治療是否改變患者的抗凝治療策略，目前尚存在爭議。現有指南建議根據患者基線的血栓栓塞風險（CHADS2 積分或CHA2DS2-VASc 積分）製定患者的長期抗凝治療策略，而不區分患者是否接受了成功的導管消融治療。

　　同藥物治療相比，導管消融治療房顫的優勢之一就是能根治房顫，消融成功後患者有可能不需要終身抗凝治療以預防血栓栓塞。

　　從最近發表的幾項觀察性或回顧性研究結果來看，房顫成功消融後停用華法林似乎是安全的。在一項非隨機研究中，79% 的患者在導管消融術後3~6 個月停用了華法林抗凝治療。在為期兩年的隨訪中，停用抗凝治療的患者中隻有兩例發生了缺血性卒中，而繼續抗凝治療患者的出血風險顯著升高（2% vs. 0.04%，P <0.0001）[25]。風險獲益比支持成功的導管消融術後停用華法林抗凝。然而，上述研究中入選的患者多為血栓栓塞風險較低的患者，僅有18%患者的CHADS2 積分≥ 2 分，有53% 患者的CHADS2 為0 分。

　　Saad 等[26] 對CHADS2 ≤ 3 分的患者進行研究，發現導管消融術後維持竇性心律的患者血栓栓塞發生率很低。在這個納入了327 例患者的回顧性研究中，45.5% 的患者CHADS2 積分為2 分，23.2% 的患者CHADS2 積分為3 分。研究結果提示，無房顫複發的選擇性的患者（CHADS2 ≤ 2分）導管消融術後停用口服抗凝治療是安全的。然而，就此得出成功導管消融能夠替代長期的抗凝治療為時尚早，尤其是對於高危的患者，如既往發生過卒中或TIA。

　　迄今為止，尚無對比導管消融與抗心律失常藥物治療房顫療效及預後的大樣本前瞻性研究結果。與抗心律失常藥物相比，導管消融長期有效性如何？能否改善房顫患者的預後（尤其是能否減少血栓栓塞的發生）？目前尚無結論。正在全球範圍內進行的CABANA（Catheter Ablation versus Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial FibrillationTrial）試驗有望回答這些問題。2010 年ACC 年會上公布的預試驗結果顯示：隨訪12 個月，導管消融與最佳藥物治療相比能進一步減少房顫複發，提示導管消融優於藥物治療。作為當前最大規模的房顫消融臨床試驗，CABANA 試驗結果的揭曉必將為臨床治療和衛生政策的製定提供更加可靠的依據。但由於患者入組緩慢，預計2017 年前難以得到試驗結果。

　　綜上所述，卒中的預防是房顫治療的重中之重。遵循指南，提高房顫患者的抗凝治療率是現階段的主要任務之一。華法林在相當長的一段時間內仍是不少房顫患者的抗凝選擇，新型抗凝藥物的出現有望使更多患者獲益。對於某些存在長期抗凝治療禁忌的患者，左心耳封堵等非藥物治療方法可作為重要的補充。