多年中，維生素K拮抗劑（華法林）一直是唯一可以用於長期治療的口服抗凝藥物，華法林經過多年臨床驗證和試驗均證實了其確切的療效。但是，華法林有諸多的缺陷，譬如安全治療窗口狹窄、劑量難以把握、藥物相互作用多、起效失效均緩慢等，使得華法林在臨床上應用有著較多的局限性，這大大阻礙了其在臨床的廣泛應用。不完全統計，中國房顫患者應用抗凝藥不足40%，INR達到有效控製的更不足5%。因而，如何探尋安全、有效、方便的抗凝治療藥物，引發了數十年來對於新型抗凝藥物的研發熱潮。新型抗凝藥物的研發趨勢是，不再像華法林那樣作用於多個凝血因子，而是僅抑製某一個凝血因子，其中凝血瀑布中最重要的兩個靶點分別為Ⅹa和Ⅱa。直接凝血酶抑製劑、直接Ⅹa因子抑製劑獲到了越來越多的臨床研究證據。

新型抗凝藥物的靶點

　　抗凝藥物可以抑製凝血過程的啟動或放大，或以凝血酶為靶點減少纖維蛋白形成。以組織因子/因子VIIa複合物為作用靶點的藥物阻止了凝血的啟動，而抑製因子IXa或因子Xa、或它們的輔因子（因子VIIIa和因子Va）的藥物阻礙了凝血的放大。最後，以凝血酶為作用靶點的藥物減少了纖維蛋白產生。新型抗凝藥物可以進一步分為直接或間接抑製劑。直接抑製劑直接與靶酶結合，從而阻止底物間相互作用。相反，間接抑製劑通過結合自然產生的血漿輔因子，如抗凝血酶或肝素輔因子II，從而加速它們與血液凝固酶的相互作用。目前，已經進入或完成3期臨床的新型口服抗凝藥物主要以抑製凝血酶和Xa為主。這些藥物先後在靜脈血栓的預防和治療、心房顫動和ACS患者中進行了大規模的3期臨床研究，已經或即將上市，其中利伐沙班已經上市，另外兩個正在審批中。下麵對這三個藥物的特點和臨床試驗分述如下：

1、阿呱沙班

　　 阿呱沙班口服生物利用度高，半衰期大約12h。其吸收不受進食的影響。阿呱沙班與遊離和凝血酶原結合的Xa因子均可結合，部分通過CYP3A4代謝，主要經糞便清除，腎髒清除約占25％，降低了腎功能不全患者的危險。ARISTOTLE(Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation)研究是一個雙盲雙模擬隨機化研究，共納入18,201例具有卒中高危因素的房顫患者（CHASD2-VASc ≥1分），將其隨機分配至阿呱沙班（5mg，bid，部分患者應用劑量為2.5 mg，bid）治療組或劑量調整的華法林治療組（INR目標值為2.0-3.0），最短治療時間為12個月。平均隨訪1.8年後顯示，與華法林組相比，阿呱沙班可使主要複合終點風險降低21％（p<0.001），嚴重出血風險降低31％(p<0.001)，全因死亡率降低11％（p=0.047），出血性腦卒中減少49％（p<0.001），顱內出血減少58％（p<0.001）。這一研究結果表明，與調整劑量的華法林相比，阿呱沙班能夠更為有效的降低卒中或體循環血栓發生率與出血事件危險性，並降低全因死亡率。

2、利伐沙班

　　利伐沙班是一種噁唑烷酮衍生物，能與遊離和凝血酶原結合的口服生物利用度為80％，半衰期約為9h，經腎髒和消化道清除，三分之一以原形從腎髒清除。腎功能不全患者應該謹慎。在房顫患者的3期研究（ROCKET AF）共納入14,264例受試者，入選的房顫患者卒中評分均≥2分，是這三個新藥中卒中評分風險最高的一個臨床試驗，患者均有卒中、短暫腦缺血發作或體循環栓塞病史、或存在至少2種發生卒中的獨立危險因素（包括慢性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病）。將受試者隨機分配至利伐沙班組（20 mg qd）或華法林組（根據INR[目標值為2.0-3.0]調整華法林劑量），利伐沙班組主要終點事件至少不劣於華法林（1.71％與2.16％）。嚴重出血和臨床意義的非嚴重出血在組間沒有差異。利伐沙班治療組患者顱內出血的發生率降低33％（p=0.019），關鍵器官出血發生率降低31％（p=0.007），出血相關死亡減少50％（p=0.003）。現有證據表明利伐沙班在預防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞事件方麵的療效不劣於、甚至優於華法林，且具有更好的安全性。

3、達比加群酯

　　達比加群酯是達比加群的藥物前體，經胃腸道吸收的生物利用度為5-6％。一經吸收，達比加群酯即被酯酶轉化為其活性代謝物達比加群。達比加群達到血漿峰濃度的時間在2h，單次給藥的半衰期為8h，多次給藥半衰期達17h。達比加群至少80％以原型經腎髒排泄，因此禁用於腎功能衰竭患者。在具有裏程碑意義的RE-LY研究，納入11183個房顫患者，是一項前瞻的大型臨床試驗，房顫患者卒中風險評分CHASD2≥1分。分別采用了110mg Bid和150mg Bid兩個劑量組。隨訪2年後，兩個劑量組均不劣於華法林，高劑量組出血事件與華法林相當，療效優於華法林；低劑量組出血低於華法林，療效與華法林相當。最初的分析中達比加群組心肌梗死的事件增加，但是經過心電圖分析發現有28例無症狀心肌梗死患者沒有納入分析，將這些病例納入後組間沒有差異。美國FDA已經批準了150mg達比加群用於房顫卒中的預防，在ACC更新的指南中也被列為IB類適應症。但是令很多人吃驚的是，FDA批準了75mg用於腎功能不全的患者，這一劑量並沒有臨床試驗的證據。

　　綜合比較這三個新型藥物，目前加拿大2012房顫指南更新中均予以了推薦。下麵兩個圖表比較了三個藥物的有效性和安全性。從有效性來看，達比加群酯150mg劑量和阿呱沙班更有效，但需要注意到三種藥物入選的人群有些不同，相對而言利伐沙班入選的高危人群更多，因此三種藥物的有效難以區分。相對於安全方麵，同樣，由於人群危險程度不同，其結果的可比性也必然相對不同。

　　圖1. 三種藥物與華法林相比的一級終點比較，均入選非瓣膜房顫患者。

　　Comparable Primary Efficacy Endpoints of Stroke or Systemic EmbolismHazard ratios and 95% confidence intervals of the primary outcome in the 3 pivotal trials comparing new oral anticoagulants with warfarin in nonvalvular atrial fibrillation

　　圖2 三種藥物的主要安全終點

Comparable Primary Safety Endpoints of Major BleedingHazard ratios and 95% confidence intervals of the primary safety outcome (major bleeding) in the 3 pivotal trials comparing new oral anticoagulants with warfarin in nonvalvular atrial fibrillation

新型口服抗凝藥物存在的問題

　　盡管，目前公布的大規模臨床研究均證實新型口服抗凝藥物在傳統華法林的適應證中，療效至少不比華法林差，而且安全性可能更好。但是，上市後的監測發現，在某些出血高危的人群中，新型抗凝藥物仍然需要謹慎使用，例如，高齡（≥75歲）、腎功能減退、體質虛弱以及存在其他出血高危因素者需減小劑量並加強監測，以免引起嚴重出血事件。此外，多數新型抗凝藥物沒有特異性的拮抗劑，一旦發生過量和或出血時，難以評估和逆轉，隻能采用非特異性的止血方法，例如輸注凝血酶原複合物或凝血因子。此外，新型抗凝藥物在瓣膜病還沒有臨床證據。這些藥物的費用也較為昂貴。

　　總體上，三種新型藥物若價格下降，同時又能提供更新的證據的話，將來房顫的抗凝將會出現新的希望和三國鼎立的局麵。

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