高血壓腎病是長期慢性高血壓導致的腎髒損害，也稱為高血壓腎髒損害，其臨床特征包括長期高血壓史、高血壓視網膜病變、左室肥厚和慢性腎功能不全。診斷高血壓腎病需排除高血壓以外的腎損害疾病。與高血壓心腦血管並發症比較高血壓腎病患病率相對較低，但隨著高血壓患病率的直線上升，高血壓腎病已成為糖尿病外造成終末期腎病(ESRD)的第二大原因1。近年資料表明我國因高血壓腎髒損害而發生慢性腎功能不全的患者呈逐年增多的趨勢。高血壓腎病可長時間沒有任何症狀，而一旦出現肌酐水平增高、微量白蛋白尿等腎損害臨床特征時，發生心血管事件、ESRD和猝死的危險明顯增高2。早期發現高血壓腎病，嚴格控製血壓、降低微量蛋白尿的藥物治療可延緩腎病進展。因此研究高血壓腎病對減少心血管事件和ESRD有重要意義。
1 高血壓腎病的嚴重性
隨著老年高血壓、糖尿病患者的日益增多，美國流行病學資料統計自1998年至2005年因高血壓腎病發生ESRD的患者人數劇增140％3，僅次於糖尿病腎病，約占ESRD的24％，估計到2030年將有200多萬ESRD患者需要透析治療，其中高血壓誘發的ESRD占1/3，不僅治療費用巨大，且5年生存率隻有32％。已有腎髒損害的慢性腎病（CKD）患者心血管事件發生率顯著升高，發生心血管死亡的危險與無腎髒損害的患者比較增加了5－10倍，發生猝死的危險增加了3倍4。慢性腎病患者在2年期間心血管事件發生率為80％，且心衰患病率增加了4倍，而無腎髒損害的患者心血管事件發生率隻有45％5。
2 高血壓腎病的類型
高血壓腎病的病理特征為腎硬化(nephrosclerosis)，傳統分為兩種類型：小動脈“良性”腎硬化和“惡性”腎硬化。近年發現慢性腎病患者高血壓腎損害類型不同於良性和惡性腎硬化類型。絕大多數臨床所見的高血壓腎病是以小動脈良性腎硬化為主6。腎損害程度與血壓水平（不論收縮壓還是舒張壓）表現為連續的正相關關係，血壓水平越高，腎損害越嚴重。
小動脈良性腎硬化發生在原發性高血壓10～15年後。其特征性病理改變是肌內膜肥厚和玻璃樣變。入球小動脈玻璃樣變是最早表現，當管腔狹窄發展到一定的嚴重程度，可導致腎小球和腎小管缺血性病變，局灶性腎小球硬化，同時伴有腎小管萎縮，基底膜增厚和間質纖維化等。但良性腎硬化病理改變非高血壓特異性改變，60歲以上的人群中及糖尿病患者中多數可見某種程度的良性腎硬化。良性腎硬化進展緩慢，血壓水平與腎損害之間呈較平緩的線性關係6（見圖1），可長時間沒有蛋白尿和腎功能的嚴重損傷。隨著血壓長期逐漸升高，腎血管自身調節功能下降，小動脈病變加重，出現腎功能下降和蛋白尿。超過50％的良性腎硬化高血壓患者可在肌酐水平開始升高或出現蛋白尿後的10年內發生ESRD7。
惡性腎硬化相對少見，僅見於1-5％ 的高血壓患者。隨著有效抗高血壓藥物的廣泛應用，惡性高血壓急性腎損害的臨床表型更為少見。惡性腎硬化病理改變為兩種特征性改變：1)小動脈血管內皮細胞變性、脫落及內膜水腫，嚴重者可見內膜及管壁纖維素壞死，血栓形成；2)弓狀動脈至小葉間動脈肌內膜高度增厚，細胞外基質明顯增加呈洋蔥皮樣改變，導致管腔狹窄及閉塞8。惡性腎硬化進展迅速，血壓與腎損害之間呈非常陡峭的線性關係（見圖1）。腎功能多數在血壓升高的同時惡化，部分患者起病初期腎功能正常，隨病變發展腎功能進行性惡化，數周或數月內進入終末期腎衰竭。
近年研究發現，對於糖尿病或非糖尿病慢性腎病患者，其血壓水平與腎損害程度的關係不同於傳統的良性或惡性腎血管硬化，輕－中度的血壓增高即可明顯加重或加速腎髒損害，提示慢性腎病患者導致腎損害的血壓閾值降低6，血壓水平與腎髒損害之間呈較為陡峭的線性關係（見圖1）。慢性腎病高血壓腎髒損害無特異性的組織學改變，原發腎病病理改變和局灶性或整個腎小球硬化較為突出。
圖1 血壓水平與腎髒損害的關係
3 高血壓腎病的病理生理機製
目前尚未完全闡明。可能從下麵幾個方麵導致腎髒損害：1）高血壓促動脈粥樣硬化病變，2）腎血流自身調節功能喪失，3）非血壓依賴的腎髒損害。血壓顯著升高導致腎小球血流動力學異常是造成高血壓腎髒損害的主要機製。如果輕中度高血壓就造成了腎功能損傷，提示存在其它腎損傷的易患危險因素。
3.1 高血壓促動脈粥樣硬化病變
腎動脈粥樣硬化現已成為ESRD的主要病因之一。高血壓和老齡化可促進腎動脈壁增厚、入球小動脈僵硬、收縮等改變，隨後入球小動脈發生玻璃樣變，局灶性節段性腎小球硬化1。長期高血壓導致腎動脈粥樣硬化性血管狹窄，也可導致腎組織缺血性病變，使腎功能進行性減退。腎間質慢性缺血性損傷導致的腎間質低氧損害是腎髒損害的最後共同通路，腎小管管周毛細血管網減少，誘發腎小管內皮損傷，腎小管萎陷和腎間質纖維化，及蛋白尿。
3.2 腎血流自身調節功能喪失
正常情況下腎血管的自身調節作用可避免係統高壓傳遞入腎髒微血管床，保持腎小球毛細血管內壓及腎血流量在相對恒定的水平。在一定閾值範圍內（SBP<160mmHg），長期輕中度高血壓隻能造成小動脈良性腎硬化9。超過這個閾值時高血壓引起腎小球前血管結構和功能異常，腎血流自身調節功能喪失，表現為入球動脈擴張，升高的血壓可直接傳遞入腎髒血管，造成部分腎小球內高壓力、高灌流，部分腎小球則由於血管收縮變性造成的腎缺血而低灌注9。腎小球內高壓和腎缺血可刺激球旁細胞腎素釋放增加，激活RAS，增加出球小動脈阻力，間接造成腎小球內濾過壓的升高，發生惡性腎硬化。腎組織缺血性病變造成的腎小管損傷多早於腎小球損傷。研究顯示隨血壓升高腎血流量(RPF)明顯下降，從正常血壓的616－660 ml/分鍾到臨界高血壓的532 ml/分，再到高血壓的475－505 ml/分和惡性高血壓的317 ml/分，GFR也相應下降,但隻有當RPF低於450－475ml/分時才出現可檢測到的GFR下降10。許多臨床試驗提示當糖尿病或非糖尿病患者的血壓>127/83mmHg時，心血管事件和慢性腎病的危險就開始增加11,12。在良性高血壓時血壓緩慢升高，影響腎髒自身調節的血壓閾值可以改變，使腎髒不至於遭受較大的損害。在惡性高血壓時由於腎髒的自身調節機製還沒有來得及適應，即使是同等程度的血壓升高，惡性高血壓造成的損害明顯重於良性高血壓。
腎血流自身調節功能是高血壓腎髒損傷的主要影響因素。任何原因造成自身調節功能下降時，如單側腎髒切除或早期1型糖尿病患者，即使係統血壓沒有明顯升高，但傳遞入腎髒微血管床的壓力負荷增加，也可導致腎髒損害。對於已合並有腎髒損害如糖尿病或非糖尿病腎病的患者，腎髒自身調節功能明顯受損，高血壓腎髒損害的壓力閾值則顯著降低，傳遞入腎微血管床的壓力顯著升高，此時輕－中度血壓升高就可加速腎血管硬化。
3.3 非血壓依賴的腎髒損害
① 腎髒局部RAS激活：局部RAS激活AngII生成增加，導致出球小動脈收縮，腎小球內壓升高，損傷血管內皮，激活氧化應激反應、血小板、轉化生長因子和纖維化介質如TGF-β、PAI-1等，加劇血壓升高和腎髒缺血。以往過於強調RAS對下遊細胞因子的非壓力依賴的腎髒損害作用。但通過生物遙測學技術對血壓進行不間斷的連續監測發現，高血壓本身就可激活多個下遊分子機製通路，而AngII和醛固酮受體拮抗劑的腎髒保護作用主要依賴於對血壓的降低程度，非血壓依賴的保護作用證據並不充足6。
② 氧化應激與高尿酸血症和鹽敏感：盡管血尿酸本身是抗氧化劑，但尿酸的生成伴有大量超氧陰離子的生成，增強氧化應激。實驗室研究表明高尿酸血症可通過增強氧化應激損傷內皮功能、誘發血管收縮、激活局部RAS，從而誘發高血壓和腎髒損害13。流行病學資料也證實血尿酸是腎病的獨立危險因素。高鹽攝入可導致血壓升高，腎髒GFR和腎血流下降，促使體內消化係統和腎髒組織超氧陰離子等活性氧水平升高，氧化應激反應增強，伴隨腎髒超氧化物歧化酶（SOD）下降－抗氧化能力降低。而應用抗氧化劑後腎髒活性氧水平下降，腎髒病理明顯改善，蛋白尿減輕，腎髒GFR和腎血流下降恢複正常14。
③ 凝血、免疫及炎症機製：血管內皮損傷可激活凝血係統，管壁發生血小板凝聚和纖維蛋白沉積，導致微血管內凝血，促進血小板性微血栓形成。血小板活化釋放的血管活性物質可刺激腎小球係膜收縮並產生大量的氧自由基，加劇腎小球損害。高血壓腎的腎小管間質區存在淋巴細胞和巨噬細胞浸潤，可能介導腎損害的免疫機製。動物實驗顯示第五補體成分缺乏鼠在腎小球基膜上不能集聚補體攻擊免疫複合物，膜攻擊複合物(MAC)可在無炎症細胞的情況下導致腎小球損害產生蛋白尿。內皮損傷還可表達多種黏附分子如P-選擇素， I型細胞間黏附分子(ICAM-1)，I型血管內皮細胞黏附分子(VCAM-1)，單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)和骨橋蛋白（osteopontin）等，促進炎症細胞與內皮細胞的黏附，加重內皮細胞損傷。TGF-β可激活Smad2、Smad3和Smad4，形成多聚體進入胞核內，誘導和刺激胚胎基因表達，激活MAPK途徑，進而誘發腎小球硬化、腎小管內皮細胞死亡和腎間質纖維化15。
④ 遺傳因素（遺傳易感性）：在相似血壓水平黑人高血壓腎病發生率顯著高於白人，在黑人中高血壓導致的ESRD有家族聚集性，這些均提示高血壓腎病的遺傳易感性。黑人中腎上腺素能β1受體基因（ADRB1）的Ser49Gly多態可預測高血壓ESRD危險16，高血壓腎血管硬化可能與出生時腎單位數目減少有關。在表麵正常的人群中腎小球數量和體積有很大的變異性。腎單位數量減少可導致單個腎單位高灌注高濾過，容易發生腎小球硬化和腎單位萎縮，進而升高血壓，高血壓則又加重腎小球硬化形成惡性循環15。腎小球肥大時血管壁張力增高，抵禦高血壓的能力下降。而影響腎血管自身調節的遺傳缺陷小鼠出現早發腎小球高壓，加速腎髒損害。有報道HLAB15、DR3、BW35、CW4和惡性高血壓的發病明顯相關17。
4 高血壓病腎病的危險因素
弗明漢研究表明在普通人群中增加新發慢性腎病危險的因素除了高血壓外，還有糖尿病、肥胖、吸煙和低HDL18。高血壓患者往往合並糖尿病、肥胖、血脂紊亂等。高血壓合並糖尿病是腎髒損害的高危人群，與無糖尿病的高血壓患者比較，發生ESRD的危險增加了5－6倍4。另外腎病家族史、自身免疫性疾病、血糖升高、高凝狀態、氧化應激、高同型半胱氨酸水平、女性絕經、感染或炎症、以及抑鬱也增加腎病發展的危險5。種族、高尿酸血症、肥胖和代謝綜合征、衰老、慢性低濃度鉛中毒以及利尿劑的應用都是增加高血壓腎損害的危險因素13。因此應早期識別高血壓腎損害的高危人群，對高危人群應進行適當的監測如血壓、血肌酐水平、尿白蛋白/尿肌酐、尿常規、電解質等，並進行早期幹預治療措施。
黑人高血壓腎病較其他種族發生率高、進展迅速，程度嚴重。黑人出生時低體重，平均血尿酸水平較高（493.7μmol/L）；血漿TGF-β水平較高，低鉀高鈉飲食，多表現為鹽敏感型高血壓且合並有微量白蛋白尿。慢性低濃度鉛中毒也與高血壓腎髒損害有關。慢性低濃度鉛中毒可表現為高血壓、慢性進展腎功能不全，高尿酸血症或/和痛風，腎髒病變與高血壓慢性腎髒病變相似。
代謝綜合征是高血壓腎病的重要危險因素之一，肥胖和胰島素抵抗在慢性腎病和ESRD發病機製中起著重要的作用13。有研究發現微量白蛋白尿和慢性腎病的危險隨代謝綜合征組分的增加而顯著增加。肥胖與代謝綜合征可激活交感神經和RAS，脂質在腎髒沉積，可導致組織間隙壓力增加。代謝綜合征多合並高尿酸血症，多為鹽敏感性高血壓，易發生腎髒損害。高脂血症時低密度脂蛋白濃度增加，損害腎係膜細胞，引起腎小球硬化，應用他汀類降脂藥物可減慢腎病進展19。
盡管利尿劑治療高血壓可減少心功能不全和腦中風的危險，但利尿劑與高血壓患者腎功能惡化有關。臨床和人群研究都發現利尿劑與其它藥物治療比較，與腎功能下降明顯相關，提示應用利尿劑不是延緩而是加速了高血壓腎病進展[10]。分析原因可能與利尿劑升高血尿酸水平，激活RAS，丟失鉀鎂，加速腎小動脈病發展，促使腎功能不全有關。
衰老是腎損傷的危險因素。年齡超過50歲後，GFR開始以每年1ml/分的速度下降，如果合並高血壓，GFR可每年下降4－8ml/分。衰老與高發腎小球前動脈損傷（包括玻璃樣變和動脈壁增厚）、腎功能不全、鹽敏感高血壓有關,腎前動脈損傷可降低腎自身調節功能。 衰老加速腎功能損傷的機製仍在研究。
由此可見，普通高血壓人群發生高血壓腎病的危險較小，而對於惡性高血壓以及合並糖尿病等多個高血壓腎病危險因素的高危人群，應盡早檢測腎功能，及時控製血壓和多種危險因素，延緩高血壓腎病的進展，有助於減少高血壓人群心血管事件和ESRD的發生。
參考文獻
1. Hill GS. Hypertensive nephrosclerosis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:266-70.
2. Rosario RF, Wesson DE. Primary hypertension and nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006;15:130-4.
3. Collins AJ, Kasiske B, Herzog C, Chavers B, Foley R, Gilbertson D, Grimm R, Liu J, Louis T, Manning W, Matas A, McBean M, Murray A, St Peter W, Xue J, Fan Q, Guo H, Li S, Roberts T, Snyder J, Solid C, Wang C, Weinhandl E, Arko C, Chen SC, Dalleska F, Daniels F, Dunning S, Ebben J, Frazier E, Johnson R, Sheets D, Forrest B, Berrini D, Constantini E, Everson S, Frederick P, Eggers P, Agodoa L. Excerpts from the United States Renal Data System 2004 annual data report: atlas of end-stage renal disease in the United States. Am J Kidney Dis 2005;45:A5-7, S1-280.
4. Weir MR. The role of combination antihypertensive therapy in the prevention and treatment of chronic kidney disease. Am J Hypertens 2005;18:100S-105S.
5. Bakris GL. Protecting renal function in the hypertensive patient: clinical guidelines. Am J Hypertens 2005;18:112S-119S.
6. Bidani AK, Griffin KA. Pathophysiology of hypertensive renal damage: implications for therapy. Hypertension 2004;44:595-601.
7. Dasgupta I, Porter C, Innes A, Burden R. "Benign" hypertensive nephrosclerosis. QJM 2007;100:113-9.
8. Beutler JJ, Koomans HA. Malignant hypertension: still a challenge. Nephrol Dial Transplant 1997;12:2019-23.
9. Bidani AK, Griffin KA. Long-term renal consequences of hypertension for normal and diseased kidneys. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:73-80.
10. Reubi FC, Weidmann P, Hodler J, Cottier PT. Changes in renal function in essential hypertension. Am J Med 1978;64:556-63.
11. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, Elliott WJ, Epstein M, Toto R, Tuttle K, Douglas J, Hsueh W, Sowers J. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis 2000;36:646-61.
12. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703-13.
13. Johnson RJ, Segal MS, Srinivas T, Ejaz A, Mu W, Roncal C, Sanchez-Lozada LG, Gersch M, Rodriguez-Iturbe B, Kang DH, Acosta JH. Essential hypertension, progressive renal disease, and uric acid: a pathogenetic link? J Am Soc Nephrol 2005;16:1909-19.
14. Tian N, Thrasher KD, Gundy PD, Hughson MD, Manning RD, Jr. Antioxidant treatment prevents renal damage and dysfunction and reduces arterial pressure in salt-sensitive hypertension. Hypertension 2005;45:934-9.
15. Luft FC. Hypertensive nephrosclerosis: update. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004;13:147-54.
16. Fung MM, Chen Y, Lipkowitz MS, Salem RM, Bhatnagar V, Mahata M, Nievergelt CM, Rao F, Mahata SK, Schork NJ, Brophy VH, O＇Connor DT. Adrenergic beta-1 receptor genetic variation predicts longitudinal rate of GFR decline in hypertensive nephrosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3677-86.
17. Gerbase-DeLima M, Paiva RL, Bortolotto LA, Bernardes-Silva H, De Lima JJ. Human leukocyte antigens and malignant essential hypertension. Am J Hypertens 1998;11:729-31.
18. Fox CS, Larson MG, Leip EP, Culleton B, Wilson PW, Levy D. Predictors of new-onset kidney disease in a community-based population. JAMA 2004;291:844-50.
19. Fioretto P, Solini A. Antihypertensive treatment and multifactorial approach for renal protection in diabetes. J Am Soc Nephrol 2005;16 Suppl 1:S18-21.
