美國胸科醫師學會（ACCP）近期發布了第9版《血栓防治指南》（以下簡稱ACCP-9），為骨科術後靜脈血栓栓塞症（VTE）防治提供了新的建議。與2008年第8版ACCP指南（以下簡稱ACCP-8）和美國骨科醫師學會（AAOS）2011年《髖膝關節置換術後VTE預防臨床指南》（以下簡稱AAOS-11）一樣，ACCP-9充分強調了骨科術後抗凝的必要性，並強調了減少嚴重下肢深靜脈血栓栓塞（DVT）、肺栓塞（PE）及全因死亡等終點事件的重要意義；同時，ACCP-9也較ACCP-8提出了更為全麵具體的骨科術後VTE預防策略建議，確認了各類口服抗凝藥的安全性和有效性。其中，國內已經上市的新型口服直接Ⅹa因子抑製劑利伐沙班的臨床研究涵蓋了DVT、PE及全因死亡等複合終點觀察，提供了充足的安全性和有效性證據，利伐沙班被明確納入該指南，推薦用於髖膝關節置換術後的VTE預防。
呂厚山教授，主任醫師，博士生導師，北京大學關節病研究所所長，北京大學人民醫院關節病診療研究中心主任；兼任中華骨科學會委員，亞太人工關節學會理事，中國生物醫學工程學會常務理事，北京生物醫學工程學會理事長，《中華醫學雜誌》、《中華外科學雜誌》編委等職務。
權衡風險獲益，提供更詳細抗凝策略
獲益大於風險，建議骨科術後積極抗凝
在ACCP-9發布之前，AAOS-11曾較為全麵細致地考慮了骨科術後抗凝的安全性，強調權衡抗凝獲益與風險。在這方麵，ACCP-9與AAOS-11存在一定差異，雖然均強調了髖膝關節置換術後應積極應用抗凝等VTE預防措施，但具體策略各有側重。AAOS-11建議，髖膝關節置換術前應確定患者是否有出血性疾病（推薦等級：意見一致）；強調對出血風險未升高的患者應用抗凝藥物和（或）物理預防（推薦等級：中等）；而對於患有出血性疾病和（或）活動性肝髒疾病的患者，建議應用物理預防措施（推薦等級：意見一致）。ACCP-9明確指出，對於骨科大手術後患者，臨床均應采用抗凝藥物（Ⅰ/B）或器械（Ⅰ/C）預防VTE至少10~14天；同時，對於出血風險增加者，建議物理預防或不預防（Ⅱ/C）。ACCP係列指南對骨科大手術後VTE、DVT和PE的防治提出了更積極、更全麵的建議。盡管基於循證證據、研究終點設定等原因，ACCP-9專家組將全髖關節置換術（THA）、全膝關節置換術（TKA）後抗凝藥物常規預防VTE的推薦級別由Ⅰ/A降至Ⅰ/B，但仍強調了骨科術後VTE早期預防的重要性和緊迫性，明確指出骨科大手術後患者應常規接受院外血栓預防至術後35天，而非10~14天（Ⅱ/B），這可有效降低症狀性VTE發生率（圖1）。
更為全麵的抗凝策略建議
與AAOS-11、ACCP-8相比較，ACCP-9對骨科術後VTE預防策略的建議更為全麵具體，為臨床實踐提供了更詳盡的可操作性建議，使血栓防治有據可循。
首先，ACCP-9詳細比較了各類抗凝策略的獲益風險，進一步明確了抗凝治療時間窗，推薦初始抗凝10~14天後，可延長至術後35天（Ⅱ/B），這一時間延長獲益大於風險。此外，ACCP-9全麵、客觀地評估了各種抗凝藥物的療效、安全性和耐受性。回顧已發表文獻，不同低分子肝素對Ⅹa、Ⅱa因子的抑製程度存在某種相關性。隨著對Ⅹa因子選擇性增強，抗凝效果更佳（表），提示口服直接Ⅹa因子抑製劑在抗凝機製上更優。在肯定注射抗凝藥的前提下，ACCP-9基於研究證據，推薦新型口服抗凝藥利伐沙班、達比加群、阿呱沙班為骨科大手術後VTE預防的一線用藥（Ⅰ/B），強調在有效抗凝的同時，兼顧患者的耐受性。
利伐沙班預防VTE獲指南推薦
利伐沙班防治DVT和PE證據充分
多項大型多中心隨機對照臨床試驗表明，利伐沙班可有效預防骨科THA 或 TKA術後VTE，有效降低THA、TKA術後患者症狀性VTE發生率的效果顯著優於依諾肝素，且安全性和耐受性良好。國際多中心RECORD研究納入12734例THA 或 TKA患者，比較了利伐沙班和依諾肝素預防術後VTE的療效和安全性。結果顯示，利伐沙班的療效顯著優於低分子肝素（LMWH），且不增加大出血事件（圖2）。ACCP-9強調了減少症狀性DVT、PE及全因死亡等終點事件的重要性，當然在實踐中由於各類限製，以此為終點開展大規模臨床研究評價抗凝藥物仍存在諸多挑戰。
4月17日英國血液病年會公布的國際多中心、非幹預性隊列研究（XAMOS）結果同樣令人振奮。該研究納入17413例骨科大手術後患者，結果顯示，與傳統藥物（包括LMWH、磺達肝癸鈉、維生素K拮抗劑等）相比，利伐沙班可顯著減少症狀性血栓栓塞事件達35%；且不增加大出血事件（傳統藥物組與利伐沙班組分別為0.34%和0.40%）。該研究再次證實，利伐沙班用於骨科大手術後VTE預防安全有效。
此外，納入3449例急性症狀性DVT患者的EINSTEIN-DVT研究及納入4833例急性症狀性PE患者的 EINSTEIN-PE研究也顯示，在急性VTE治療方麵，與現有LMWH+華法林的聯合方案相比，利伐沙班單藥治療顯著提高臨床淨獲益、降低大出血事件發生率。對於接受過抗凝治療的VTE患者，利伐沙班可將複發率降低82%。因此，ACCP-9推薦利伐沙班用於急性VTE治療。
《新英格蘭醫學雜誌》發表的利伐沙班用於房顫患者卒中預防的研究顯示，與華法林相比，利伐沙班更顯著降低卒中或非中樞神經係統全身栓塞事件發生相對風險達21%；急性冠脈綜合征二級預防研究也顯示，利伐沙班聯合標準治療可顯著降低患者心血管死亡、心肌梗死及卒中的複合終點發生率達16%。
多項指南建議，口服利伐沙班抗凝安全有效
2009年，《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞症預防指南》就已將利伐沙班列入其中，並指出術後6~10 h開始口服利伐沙班（10 mg，qd）簡便、與藥物及食物相互作用少，較LMWH顯著減少靜脈血栓發生，不增加出血風險，且不會導致肝素誘導的血小板減少症。此外，利伐沙班單藥預防VTE簡單方便，治療窗寬，通過肝、腎代謝，無需根據患者性別、體重、年齡和腎功能調整劑量或監測凝血狀態。ACCP-9指出，口服抗凝藥利伐沙班可使症狀性DVT減少50%以上，並推薦其用於THA、TKA術後患者的VTE預防（Ⅰ/B）。本次利伐沙班被正式列入ACCP-9指南，可以說是口服直接Ⅹa因子抑製劑再次得到了國際學術界認可，具有裏程碑式的意義。
■點評
ACCP-9再次明確指出骨科大手術後VTE預防獲益大於風險，為VTE抗凝治療實踐提供了更全麵的循證策略。基於臨床研究證據和藥物耐受性，ACCP-9正式推薦新型口服抗凝藥物利伐沙班用於骨科大手術後VTE預防，並推薦了預防時間，更具臨床指導意義。ACCP-9再次確認了骨科大手術後VTE發生的高風險，與2009年《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞症預防指南》（簡稱《指南》）同樣推薦術後積極預防血栓。自《指南》發布以來，我國的血栓預防工作取得了長足進步，如果能在現有基礎上，開展國內多中心前瞻性隨機對照臨床研究，將會取得更多的流行病學數據，能更詳實地指導臨床工作，這不僅能進一步降低國人血栓相關疾病風險，也會為今後在相關領域發表中國人自己的第一手資料奠定基礎。
