動脈粥樣硬化血栓形成性疾病的抗血小板治療
冠狀動脈粥樣硬化患者的斑塊破裂導致循環中的血小板黏附、活化、聚集，形成微血栓，冠狀動脈部分閉塞，引起急性冠脈綜合征（ACS）。若阻塞時間延長或麵積增大，則會導致心肌損害，即非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）；若冠狀動脈被完全阻塞，則導致ST段抬高性心肌梗死（STEMI）。
2011年4月初的美國心髒病學會（ACC）年會上，關於動脈粥樣硬化血栓形成性疾病領域抗血小板治療藥物、劑量及療程選擇等熱點問題的討論引起與會專家關注。美國科恩（Marc Cohen）教授（Newark BethIsrael醫學中心心髒科主任）通過對三個典型病例的分析告訴我們，臨床實踐中，應平衡缺血、出血風險，選擇適當藥物、適當劑量、適當療程，對不同基線水平的患者選擇恰當的抗血小板治療策略，進行個體化治療，安全、有效地減少事件、改善預後。現將Cohen教授的精彩演講及隨後的討論整理如下。
病例1：雙倍劑量氯吡格雷可使STEMI患者顯著獲益
患者女性，64歲，靜息胸痛，呼吸短促，出汗，血壓正常，血流動力學穩定，雙肺呼吸音清。已接受重組組織型纖溶酶原激活劑、肝素、阿司匹林等藥物治療。入院後心電圖（ECG）檢查顯示ST段改變，肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平升高。1 h後胸痛複發，給予替羅非班、氯吡格雷600 mg後進入導管室，造影顯示右冠狀動脈中央有1個斑塊，置入裸金屬支架（BMS）後好轉，CK-MB未再升高，ECG未顯示進展至Q波心肌梗死（MI）。
分析：COMMIT研究是第一項在中國進行的急性MI治療研究，目的是明確阿司匹林基礎上加用氯吡格雷能否進一步降低急性STEMI住院患者的院內死亡率及血管事件風險。結果顯示，氯吡格雷顯著降低死亡風險7%（P=0.03）和主要血管事件發生風險9%（P=0.002）。ACOS 注冊研究則顯示，無論STEMI患者是否接受再灌注、溶栓或經皮冠狀動脈介入治療（PCI），阿司匹林+氯吡格雷雙聯抗血小板治療者1年死亡率顯著低於僅接受阿司匹林單藥治療者。
CURRENT研究將入組患者隨機分為雙倍劑量氯吡格雷組（負荷量600 mg後150 mg/d持續6天，此後75 mg/d維持）和標準劑量組（負荷量300 mg後75 mg/d劑量維持），持續30天。該研究STEMI-PCI亞組分析顯示，無論是接受藥物洗脫支架（DES）治療，還是BMS治療，雙倍劑量氯吡格雷組支架內血栓相對風險均顯著降低（表），且不增加嚴重出血事件。
可見，對STEMEI患者來說，無論是否行介入治療，置入何種支架，雙倍負荷劑量氯吡格雷為基礎的雙聯抗血小板治療均可顯著降低支架內血栓風險及MI、卒中、心血管死亡率等終點事件發生率，同時不顯著增加大出血、顱內出血的風險。而鑒於CURRENT研究的結果，Cohen教授推薦，對於接受PCI的患者，氯吡格雷的應用劑量為：首日600 mg，此後150 mg/d持續6天，再以75 mg/d維持治療。
病例2：無論是否行介入治療，氯吡格雷長期治療可減少ACS患者缺血事件
患者女性，58歲，靜息性胸痛就診，應用硝酸甘油後胸痛緩解。穩定性心絞痛5年，患2型糖尿病。父親60歲時死於致死性MI。正在服用阿司匹林、β受體阻滯劑、他汀。ECG檢查顯示ST-T段未見異常，肌鈣蛋白 T （cTnT）0.08 ng/ml，診斷為NSTEMI。急診室初始治療：β受體阻滯劑、阿司匹林、依諾肝素。3 h後實驗室檢查顯示，cTnT升至4.8 ng/ml。造影檢查顯示，左回旋支近端完全閉塞，血栓清除後，球囊擴張效果良好，未置入支架。
該患者應何時應用氯吡格雷，劑量為多少？
分析：CURE研究結果證實，ACS患者明確診斷後，立即服用氯吡格雷負荷劑量以快速達到最大化血小板聚集抑製效果，其後無論是否接受冠脈介入治療，至少堅持1年的氯吡格雷+阿司匹林雙聯抗血小板治療可顯著降低MI、卒中、心血管死亡等缺血事件相對風險20%（P=0.00009）（圖）。用藥後24 h之內Kaplan-Meier曲線即開始分離，並在12個月後的研究過程中維持，且安全性和耐受性良好。對於進行介入治療的患者來說，阿司匹林基礎上加用氯吡格雷使心血管事件相對風險降低15%（P=0.015），對於未行介入治療的患者來說，心血管事件相對風險則降低20%（P=0.0025）。
2007年美國心髒病學會/美國心髒學會（ACC/AHA） 不穩定性心絞痛（UA）/NSTEMI指南修訂指出，對心絞痛或NSTEMI患者來說，行造影檢查前須應用抗血小板藥物。該病例中患者血管造影及球囊擴張之前，並未應用抗血小板藥物，這可能是其3h內cTnT升高的原因之一。
然而，ACTION調查數據顯示，ACS患者出院後抗血小板藥物治療的狀況不容樂觀：PCI術後患者出院後尚有97%患者繼續服用氯吡格雷，而對於未置入支架的患者，這個比例隻有44%，這與指南的相關推薦相差甚遠，相信這是在包括中國在內的大部分國家都存在的情況。Cohen教授呼籲心內科醫師要充分理解長期雙聯抗血小板治療的重要意義，提高對指南的依從性，使患者充分獲益。
病例3：CYP2C19基因多態性與臨床結局的關係還需更多RCT提供證據
患者85歲，複發性肺水腫。患糖尿病、中度動脈粥樣硬化，冠狀動脈三支病變，射血分數30%，合並慢性阻塞性肺疾病。正在服用阿司匹林、β受體阻滯劑、利尿劑、格列本脲、支氣管擴張劑及硝酸鹽類藥物。急診插管後應用肝素、依替巴肽、利尿劑。在導管室行主動脈內球囊反搏,置入臨時起搏器。造影顯示嚴重的三支病變：左主幹、左前降支顯著受累，右冠狀動脈閉塞。由於太高危，患者拒絕心血管手術。
該患者是否需應用氯吡格雷或普拉格雷？
分析：近年，由於新的抗血小板藥物普拉格雷等的出現及相關研究的發表，血小板反應多樣性（VPR）受到越來越多的臨床關注。ARMYDA-PRO 等研究顯示，VPR可能與患者的心血管事件發生率及臨床結局密切相關。然而，CYP2C19基因多態性（引起VPR的原因之一）與臨床結局之間是否密切相關，尚不清楚：TRITON-TIMI 38 試驗中，CYP2C19功能缺失型等位基因攜帶者與非攜帶者相比，聯合終點事件率顯著上升。而CURE ACTIVE遺傳學研究則顯示，氯吡格雷治療的臨床獲益在不同CYP2C19基因型分布患者一致；氯吡格雷與安慰劑組的出血風險與基因型無關。可見，關於CYP2C19基因多態性與臨床結局之間的關係，還需要更多的前瞻性隨機對照試驗（RCT）提供證據。
Cohen教授認為，關於VPR對患者臨床預後的影響在某種程度上被高估了。VPR受疾病、治療依從性、合並症以及環境、飲食等多種因素共同影響，血小板功能檢測的必要性需要重新思考。目前，臨床治療並未受到這種檢測的影響。
■ 討論
如何平衡缺血和出血？
Cohen教授：女性、高齡及腎功能不全等患者出血風險高，但總體出血發生率也僅為2%，所以，臨床無需過度關注，不建議對這些患者停用氯吡格雷。而考慮到缺血事件發生風險，抗血小板治療療程還是越長越好。當然，臨床遇到這些患者時，需注意氯吡格雷劑量，推薦根據患者肌酐清除率調整劑量。
相對1種抗血小板藥物，雙聯抗血小板治療的出血風險升高。因此，需根據患者的具體治療策略采取相應的抗血小板治療方案。若後續置入支架，則建議雙聯抗血小板治療。
關於“氯吡格雷抵抗”
Cohen教授：如果患者對氯吡格雷抵抗或反應性低，建議增加劑量或換用其他藥物。但需充分權衡出血與缺血風險，普拉格雷等新藥出血風險高，因此，換藥需謹慎。且對於既往有卒中/TIA病史、高齡、低體重患者，無臨床淨獲益，應避免應用普拉格雷。目前VPR檢測對患者預後的影響有些高估，需要進行相應的臨床試驗重新評估其必要性。另外，臨床目前還無可用的檢測方法，因此，不建議對所有患者進行血小板反應性檢測。
關於支架置入後晚期支架血栓形成（LST）
Cohen教授：發生LST後，關鍵通過以下步驟：檢測是否存在血小板聚集，詳細詢問其用藥史，同時應用血管內超聲檢查是否存在微血栓，了解LST的形成機製，進而對因治療。
如果置入多個支架，則LST發生率高，建議增加氯吡格雷劑量或延長療程，以預防支架內血栓。
