（張翠華教授）
張翠華，美國華人糖尿病學會（CADA）會員主任，現任美國密蘇裏哥倫比亞醫學院副教授和心內科科研副主任，以及中國協和醫科大學基礎醫學研究所特聘客座教授。擔任美國心髒學會（AHA）、微循環學會、生理學會心血管分會理事，兼任多種國際期刊審稿人。獨立從事基礎研究十餘年，發表論文70餘篇，參編專著2部，目前主持美國國立衛生研究院（NIH）-RO1資助的科研項目2項及其他項目數項。主要研究方向包括炎症因子在心髒缺血再灌注損傷中的作用及其機製，以及心血管疾病內皮功能失調的機製。
脂肪組織含量超過正常標準的15%即為肥胖，肥胖可增加多種疾病（包括冠狀動脈疾病、2型糖尿病和高血壓等）發生風險。近年來，肥胖發病率迅速攀升，脂肪組織的內分泌功能備受關注。越來越多的脂肪細胞分泌的多肽和蛋白質被發現和克隆成功，這些脂肪細胞分泌的生物活性蛋白被稱為脂肪細胞因子，其中包括脂聯素（Adiponectin）。[1]
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認識脂聯素及其受體
脂聯素又稱apM1/GBP28/Acrp30/AdipoQ，[2]由247個氨基酸組成，共包含4個區域：氨基末端信號序列、短的高度可變區（不同種間無同源性）、膠原蛋白區和C端的球狀區（gAd）。脂聯素在血漿中濃度很高（每5~30 μg/ml)，是血漿蛋白主要成分之一。血漿中的脂聯素有三聚體、六聚體和多聚體3種形式。在血循環中，絕大多數脂聯素以高分子量多聚體形式存在，極少部分為六聚體和三聚體。[2]迄今為止已發現3種脂聯素受體：AdipoR1，AdipoR2和T-鈣粘蛋白（T-cadherin）。全身各組織均可見AdipoR1表達，其中以骨骼肌表達最豐富；AdipoR2則在肝髒表達最豐富。AdipoR1對gAd具有高結合力，而對全長型脂聯素（full-length）結合力較低；AdipoR2則對2種脂聯素都具有中等結合力。T-cadherin是一種新發現的脂聯素受體，在心肌細胞上有豐富表達。[3]雖然脂聯素主要由脂肪細胞表達和分泌，但脂聯素水平在肥胖患者中明顯降低。脂聯素水平降低與肥胖合並心血管疾病發生密切相關。[4]因此，脂聯素的心血管保護作用近年來受到了廣泛重視並取得了重要研究進展。
脂聯素對心肌缺血再灌注損傷的保護作用
心肌缺血再灌注損傷是心血管疾病治療中常見的病理生理過程，Adiponectin-/-小鼠是研究脂聯素對心肌缺血再灌注損傷保護作用的重要動物模型。研究表明，缺血30分鍾再灌注3小時或24小時後，Adiponectin-/-小鼠的梗死麵積和心肌細胞凋亡數顯著高於正常（wild type）小鼠。[5]在心肌缺血再灌注損傷中，誘導性一氧化氮合成酶（iNOS）及還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）[NAD（P）H]氧化酶亞基gp91phox表達升高，直接導致氧化應激產物增加及心肌氧化應激損傷。上述病理反應在Adiponectin-/-小鼠中更顯著，充分提示了脂聯素在心肌缺血再灌注導致的氧化應激損傷中的保護作用。[5]
在大鼠離體心髒缺血再灌注模型中，脂聯素不僅能減少梗死麵積，而且還具有顯著改善左心室功能和冠狀動脈血流的作用。[6]其機製可能與脂聯素促進腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），蛋白激酶B（Akt）和內皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的磷酸化和一氧化氮生成有關。[6]在T-cadherin-/-小鼠中，脂聯素對心肌缺血再灌注損傷的保護作用消失，表明脂聯素通過其受體及下遊信號傳導通路的激活產生心血管保護作用。[3]
脂聯素對動脈粥樣硬化的保護作用
動脈粥樣硬化是心血管疾病的病理基礎，血管內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的始動因素，與動脈粥樣硬化的發生發展密切相關。[7]我們的研究結果表明，主動脈和冠脈內皮依賴性血管舒張功能在高脂飼養ApoE-/-小鼠（經典的動脈粥樣硬化動物模型）中明顯損傷，血清脂聯素水平和脂聯素在血管組織中的表達顯著下降。
外源性補充gAd能有效改善動脈粥樣硬化小鼠血管內皮功能，同時減輕血管核因子kB（NF-kB）和表達和血管氧化應激損傷。氧化型低密度脂蛋白受體1（LOX-1）在血管內皮損傷和動脈粥樣硬化的形成中發揮重要作用。LOX-1血管表達水平在ApoE-/-小鼠中明顯升高，gAd能降低LOX-1在主動脈和冠狀動脈中的表達，同時降低主動脈內皮對氧化型低密度脂蛋白的攝取率。[8]
脂聯素對動脈粥樣硬化的形成和發展也具有一定抑製作用，能抑製血管細胞黏附因子1（VCAM-1）和清道夫受體（SR-A）的表達，同時抑製巨噬細胞對脂肪顆粒的攝取和泡沫細胞形成，從而抑製動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展。[9-10]因此，在動脈粥樣硬化形成和發展的病理過程中，脂聯素具有改善內皮功能、減輕炎症和抑製動脈粥樣硬化形成的作用。
脂聯素對糖尿病合並血管功能損傷的保護作用
糖尿病血管病變是糖尿病最常見的慢性並發症，控製糖尿病血管並發症是目前治療糖尿病的核心任務。Zhang H等研究發現，db/db小鼠（2型糖尿病動物模型）的主動脈和冠狀動脈均存在明顯內皮功能損傷，具體表現為內皮依賴性血管舒張功能降低。與此同時，糖尿病小鼠血清脂聯素水平也顯著降低。免疫熒光染色顯示，脂聯素主要由血管內皮細胞表達，其表達水平在糖尿病小鼠的主動脈和冠狀動脈中明顯降低。脂聯素受體（AdipoR1和AdipoR2）在主動脈和冠狀動脈上均有表達。盡管AdipoR1的表達水平在正常和糖尿病小鼠間無顯著差異，但AdipoR2的表達在糖尿病小鼠中顯著降低。因此，脂聯素水平下降和血管脂聯素受體表達降低均可能成為糖尿病小鼠內皮功能損傷的病理機製。外源性補充gAd能改善糖尿病小鼠主動脈和冠狀動脈內皮功能，從而起到血管保護作用。
此外，脂聯素和其他脂肪細胞因子具有相互調節作用，例如脂肪源性炎症細胞因子可抑製血管中的脂聯素表達，脂聯素也可抑製炎症因子在血管組織中的表達。這種相互調節作用進一步闡明了脂肪組織表達的細胞因子在糖尿病血管功能損傷中的調節作用與機製。[7]
綜上所述，脂聯素心血管保護作用機製研究取得了極大進展。作為兼具改善糖代謝、減輕胰島素抵抗和心血管保護作用的內源性生物活性蛋白，脂聯素對肥胖及糖尿病合並心血管疾病的保護作用及其分子機製的研究具有深刻意義。脂聯素的合成、分泌及其作用機理的研究成果將為脂聯素的臨床應用奠定基礎。
（作者：崔健 張晗睿 張翠華 Dalton 心血管研究中心 密蘇裏大學醫學院內科係、醫學藥理生理係、營養及運動生理學係）
參考文獻
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