尚塔・M・齊姆和唐納德・S・伯克 美國匹茲堡大學醫學院等
2009年4月17日，疾病控製和預防中心（CDC）的官員證實，住在加利福尼亞相鄰幾個縣的兒童中有2個豬流感病例1。我們在此從係統生物學的視角回顧始於1918年的一係列進化和流行病學事件，這些事件導致了當前豬源性甲型流感（H1N1）株（S-OIV）的出現，即眾所周知的豬流感。本文是本期雜誌中有關甲型流感（H1N1）病毒的兩篇史學文章之一2。我們的綜述著重闡述標誌這種病毒進化特征的關鍵步驟（圖1）。
病毒的出現
一種同時出現在人類和豬中的病毒（1918年）
在1918年之前，人流感已為人們所熟知，但從未有人在豬中描述過該病3。對於艾奧瓦的養豬農民來說，在當年9月30日至10月5日舉行的錫達拉皮茲養豬展後，一切都發生了變化4。正如1918年的大流行將人類甲型流感（H1N1）病毒傳播到全世界，並造成4000萬～5000萬人死亡一樣，豬群也罹患了一種呼吸係統疾病，該病與累及人類的臨床綜合征極為相像。人類和豬的流感在臨床表現和病理特征方麵的相似性提示，1918 年大流行的人類流感實際上也適合豬，人們開始查找致病因素5,6。
1913年，研究取得了突破，那年獸醫羅伯特・肖普通過過濾病豬的含病毒分泌物，將豬流感的傳染源從病豬傳染給健康動物7。過濾物的傳染性後來得到史密斯、安德魯斯和萊德勞的證實8，他們用流感感染的雪貂模型來證實人類病毒和豬病毒的傳染性。
人流感和豬流感的抗原趨異 （1918年-1930年）
肖普還發現，抗1918年人類流感病毒的抗體特異性，迅速背離了抗豬流感病毒的抗體特異性。仍然受母親抗體保護的小嬰兒和20歲以上的人，都有抗豬流感的中和抗體，但並不總有抗人流感的中和抗體4。由於當時抗豬流感抗體的年齡分布，與抗人流感抗體的年齡分布有大的不同4，有人認為那種免疫性很可能緣於在1918年對豬流感的暴露，而不是異源性抗體交叉反應性。在1919年或以後出生的兒童缺乏抗甲型流感（H1N1）豬病毒的抗體，這是病毒迅速突變成為一種新抗原變異體的證據。此後，血凝素（HA）的基因差異顯示人類病毒與豬病毒之間存在早期趨異13。
1918年的病毒在人類中的進化 （1918年至今）
研究者對1918 - 2006年從17個國家和5大洲采集的代表性甲型流感（H1N1）病毒，進行了全基因組序列分析，結果顯示，隨著時間變遷，病毒的所有8個片段有總體一致的進化模式14。因此，人類甲型流感（H1N1）病毒沒有從禽類或其他來源獲得新的基因片段。基因組的傳承模式總體上一直呈線性，每年出現的新毒株都依次顯示隨著時間而積累起來的突變。然而，明確的多種係發生證據顯示，在來自不同亞種係的病毒中，有多種獨特的亞型內重配事件，因此，總體進化模式並非真正呈線性而是緊密的網狀14。
人類H1N1病毒的亞型內重配（1947年）
1947年，季節性疫苗沒有提供任何抗流感保護作用。喬納斯・索爾克將這一結果歸因於病毒在之前一年中發生的變化15。
1957年，甲型流感（H1N1）突然從人類消失，並被一種組合了H1N1株與禽病毒基因的新型重配病毒取代。這種新型甲型流感（H2N2）株含有3個禽源新片段，並保持了1918年種係H1N1株的5個其他片段17。這種大流行亞型出現後，人類甲型流感（H1N1）在1977年之前未再被檢出18。這種毒株在1957年完全消失的原因尚不清楚，但有可能是（物種）高水平的現有同源免疫性，加上新H2N2株（刺激後產生）的突發異源免疫性，足以清除該病毒19。
散發性跨物種傳播 （1958年至今）
1958年，有人記載了人感染豬流感的血清學證據20，而首次從人類分離出豬流感病毒發生於1974年，病毒株來自1例住在養豬場的霍奇金病患者21。人感染豬流感病毒經常不被認識，因為其臨床表現與人類疾病相似。
H1N1在人類重現（1977年）
雖然1957年以後人類甲型流感（H1N1）病毒未再流傳，並且在迪克斯要塞檢出的豬甲型流感（H1N1）病毒沒有蔓延到基地之外，但在1977年11月，H1N1株重現於前蘇聯、中國香港和東北。這種病毒株主要累及年輕人，臨床表現相對輕微18, 30。對病毒基因來源的詳細研究顯示，該毒株與1950年的毒株關係密切，但不同於1947年和1957年的甲型流感（H1N1）病毒株。這個發現提示，1977年暴發流行的病毒株自1950年以來一直保留著30。這次（病毒）重現很可能是在人群對H1和N1抗原的免疫力逐漸消退的情況下，某個實驗室事故性排放（的病毒）所致19,31。
季節性甲型流感（H1N1） （1977年至今）
每個大流行的流感病毒株都取代了在它之前流傳的病毒，這種情況一直延續到1977年的甲型流感（H1N1）重現，此時首次在已知的流感大流行的間期，兩種血清型甲型病毒開始同時流傳。雖然這種病毒的流行高峰與更經常占主導地位的H3N2亞型交替出現，但它在季節性流行期間一直持續存在32。
新H1N1株在豬中出現 （1979年至今）
甲型流感（H1N1）病毒被證實早在1930年就已經在北美的豬群中流傳，但在歐洲的豬中一直未分離出該病毒，直到1976年，當有人把豬從美國運到意大利時，“經典”的甲型流感（H1N1）被引入歐洲大陸，病毒迅速傳遍歐洲的豬群33。
三重重配病毒的 散發性跨物種傳播 （1998年-2009年）
在豬流感三重重配甲型流感（H1N1）病毒引起的人類疾病的病例中，首個被識別的病例是威斯康星州1名曾在屠宰場中暴露於豬的17歲青年42。研究人員最近報告了2005年至2009年期間11例已知感染了三重重配病毒的人類病例，其中大多數病人曾經暴露於豬41。由於病毒的擴增頻率相對較低，有別於人流感患者的特征相對較少，很可能發生了更多病例。
兩種H1豬病毒的重配 （2008年-2009年）
2009年4月，臨近北半球普通流感季節的尾聲時，美國檢出了最初2例S-OIV43。CDC證實這些病例是一種以前未在美國檢出的、基因相似的豬病毒所致44。病毒株的基因分析顯示，它們起源於一種新型重配株，其中6個基因片段來自已知的“三重重配”豬病毒，2個基因片段（NA和基質蛋白）來自歐亞甲型流感（H1N1）豬病毒種係43,45。
季節性病毒與新出現病毒 之間的競爭
目前仍然不能確定強有力的S-OIV將如何出現，它如何與當前流傳的源於1918年的季節性H1N1病毒進行競爭。2009種係攜帶的3個基因片段與人類季節性（流感）病毒共享來自1918病毒的普通（盡管遙遠）遺傳物質：編碼核殼、非結構性和（也許是最重要的）HA蛋白的基因片段43, 45。在1918年（流感）大流行生存者中進行的人類B細胞記憶反應研究中，抗重組1918病毒HA的中和抗體，有特異性而且很持久46。部分異型免疫性已經見於動物模型，而且它可稍微減輕以前有過流感（病毒）感染人類的病情，尤其是對含有相似HA亞型的病毒的免疫力47。雖然對其他病毒蛋白的抗體反應未顯示對賦予（人類）免疫力很重要，但對NA的反應有可能提供部分保護作用，並可解釋為什麼盡管HA蛋白有顯著改變，但1947年流感流行的疾病嚴重度被減輕16。
總 結
91年前，甲型流感（H1N1）的出現導致了一場災難性的全球大流行。有人認為該病毒幾乎同時從禽類中出現並傳入人類和豬。相反，S-OIV很可能從豬中出現並傳入人類。雖然導致新的大流行威脅出現的直接遺傳事件，是兩種甲型流感（H1N1）豬病毒之間的重配，但這兩種病毒實際上是至少4次獨立的從禽至哺乳動物跨物種傳播的產物，以前至少發生了4次禽、人類和豬適應性病毒之間的基因片段重配（圖2）。這種相互纏結的曆史造成的一種後果是S-OIV與當前的季節性人類甲型流感（H1N1）病毒共享3個基因片段，與人類季節性甲型流感（H3N2）病毒共享3個基因片段。目前還不了解針對曆史上遙遠共同抗原表位的低水平交叉免疫性，是否可提供一些能夠抵禦新出現病毒的臨床保護作用。
（2009年6月29日在線發表，詳情請登錄http://www.nejm.org）（呂國平 譯）
（欲了解全文內容，請詳見《中國醫學論壇報》2009年35卷25期。）
